Efficacy and Safety of Valproic Acid for Spinal Muscular Atrophy: A Systematic Review and Meta‑Analysis. Abdelrahman Elshafay, Truong Hong Hieu, Mohamed Fahmy Doheim, Mahmoud Attia Mohamed Kassem, Mohammed Fathi ELdoadoa, Sarah Keturah Holloway, Heba Abo‑elghar, Kenji Hirayama, Nguyen Tien Huy.
El objetivo de esta revisión sistemática y el metaanálisis fue el de investigar la eficacia y seguridad del ácido valproico (AVP) en pacientes con AME. El AVP es un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) que ha mostrado resultados positivos en la AME tanto en estudios experimentales como en estudios de cohorte (grupales). Además, el AVP es un medicamento multifuncional que se considerada tiene un efecto neuroprotector.
Los autores realizaron búsquedas sistemáticas de ensayos clínicos que informaron sobre la eficacia y seguridad del AVP en pacientes con AME en once bases de datos. De 455 artículos publicados, se incluyeron un total de diez informes de nueve ensayos clínicos para extracción de datos y análisis sistemático. La estrategia de búsqueda y selección se basó en ensayos de eficacia de seguridad de VPA en pacientes AME. De ellos, cinco ensayos clínicos se incluyeron en el meta análisis final, con un total de 126 pacientes con AME.
El resultado primario que se buscó en los artículos fue que expresaran la eficacia del AVP en términos de función motora gruesa y expresión tanto del gen de la neurona motora espinal de longitud completa (SMN) (FL-SMN) como del exón 7 que carece de SMN. El resultado secundario fue la seguridad del AVP en términos de los efectos adversos informados.
En todos los pacientes de los cinco ensayos, el AVP se administró en dosis de 50 a 100 mg / dL por día. Se ha informado que el tratamiento con AVP está asociado a depleción de depósitos de carnitina en el cuerpo. En cuatro ensayos, la carnitina, que es un compuesto de amonio cuaternario biosintetizado a partir de los aminoácidos lisina y metionina, se administró a una dosis de 100 mg / kg / día de forma conjunta con el AVP, para evitar la depleción de carnitina y disminuir el riesgo de hapatoxicidad que puede resultar del tratamiento con AVP. En un ensayo clínico se utilizó solo el tratamiento con AVP.
Los estudios evaluaron la función motora utilizando diferentes escalas: tres estudios usaron la escala motora funcional modificada de Hammersmith (MHFMS,) mientras que un estudio usó el HFMS y otro usó el MHFMSExtend.
Los resultados de esta revisión sistemática y el metaanálisis demostraron que el tratamiento con AVP (coadministrado o no con carnitina) se asoció con una mejoría estadísticamente significativa de la función motora gruesa de los pacientes con AME (medida por HFMS, MHFMS o MHFMS-Extend). La síntesis cualitativa mostró que otras funciones motoras no mejoraron. No obstante, esta mejora significativa no sería concluyente, ya que se basó en un solo ensayo[AJVL1] . Es importante destacar además, que estudios previos sugirieron que MHFMS es una prueba fiable en pacientes jóvenes con AME tipo II y III sin embargo, en algunos ensayos, los autores también incluyeron pacientes con AME tipo I o en diferentes grupos de edades, lo que disminuiría la confiabilidad de la escala y de los resultados.
Los resultados en la función pulmonar fueron contradictorios entre los ensayo. Mientras que ensayos abiertos informaron de una mejoría en la función pulmonar, un estudio doble ciego no reportó cambios en las medidas de función pulmonar evaluadas y otro, afirmaba que estaban relacionados con el crecimiento. Cabe destacar que lo métodos utilizados para evaluar la función respiratoria en este último ensayo, tales como la capacidad máxima de insuflación (MIC) y el flujo pico de tos (CPF), no fueron evaluados en otros estudios a pesar de que se informa que el incremento en el MIC y el CPF es importante para los pacientes con enfermedades neuromusculares para mantener una buena condición respiratoria.
En relación a la calidad de vida (COV) no se encontraron diferencias estadísticas significativas entre pacientes tratados y no tratados.
Los resultados de este análisis revelan que no hay diferencias significativas pre y pos tratamiento con AVP con o sin administración conjunta de carnitina en términos de cambios en el FL-SMN y en el Δ7-SMN. De cualquier manera, los resultados de la expresión del SMN fueron controvertidos. Mientras los estudios demostraron que el AVP aumenta directamente la expresión de SMN en líneas celulares derivadas de pacientes AME in vitro. Los resultados del tratamiento con AVP mostraron una menor degeneración de SMN en ratones AME.
Se ha trabajado con dos hipótesis de mecanismos diferentes sobre el efecto del AVP en la SMN: la promoción de la transcripción del gen SMN2 mediante la activación del promotor del gen SMN2 (incrementando la producción del full-length type SMN2 mRNA and Δ7-SMN2 mRNA) o mediante la progresión del empalme del gen SMN exón 7 por la activación génica para codificar una proteína relacionada a el empalme, y una combinación de estos.
La ganancia de peso fue el mayor efecto secundario arrojado por varios estudios. El AVP parece ser un fármaco relativamente seguro, aunque el tratamiento puede estar asociado con una amplia gama de efectos secundarios. Otros efectos secundarios observados fueron fatiga, fiebre, síntomas gripales, irritabilidad y dolor.
Se han realizado varios ensayos clínicos para investigar la seguridad y la eficacia del AVP en los pacientes con AME. Sin embargo, todavía faltan estudios y datos que confirmen la efectividad y seguridad del AVP, y esta ausencia se ha atribuido a problemas en la selección de pacientes, desarrollo de criterios de valoración, período de seguimiento y refinamiento de las medidas de resultados.
Este estudio sugiere que el tratamiento con AVP da como resultado una mejora en las funciones motoras gruesas para los pacientes con AME, pero no en otras valoraciones para funciones motora. Los resultados no fueron concluyentes en la función respiratoria. Se necesita evidencia adicional que confirme la seguridad y la eficacia del AVP para el tratamiento de la AME en humanos mediante ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados.