Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study
Finkel RS, Chiriboga CA, Vajsar J, Day JW, Montes J, De Vivo DC, Yamashita M, Rigo F, Hung G, Schneider E, Norris DA, Xia S, Bennett CF, Bishop KM.
Lancet. 2017 Dec
La AME constituye la principal causa genética de mortalidad infantil. Aproximadamente el 60% nace con la forma clínicamente más severa, la forma infantil o AME tipo I, la cual se caracteriza por una enfermedad progresiva de la motoneurona inferior, que se manifiesta con debilidad generalizada, y trastornos respiratorios y de la deglución. Menos del 25% sobrevive a los 2 años sin soporte ventilatorio.
La AME es producida por la deleción o mutación del gen de la SMN1 (survival motor neuron 1), rindiéndolo incapaz de generar una proteína SMN funcional. Sin embargo, existe un gen similar el SMN2 , que también puede producir la proteína SMN, pero, este gen se diferencia en 11 nucleótidos comparados con el SMN1, por lo que, solo el 10 al 25% de SMN2 transcrito puede producir una proteína SMN funcional. Si bien, el papel de la proteína SMN en las motoneuronas no se conoce en su totalidad, y las concentraciones requeridas para un funcionamiento óptimo se desconocen, el fenotipo de la AME (proximales I a la IV) en gran medida se relaciona con el número de copias de la SMN2 presentes.
El nusinersen (ISIS 396443 or ISIS-SMNRx) producido por Ionis Farmacéutica y Biogen, desarrollado para el tratamiento del AME, es un oligonucleótido antisentido, que promueve la inclusión del exón 7 e incrementa la producción de proteína SMN funcional, proteína que se encuentra deficiente en los pacientes con atrofia muscular espinal, promoviendo así, una estrategia para el tratamiento de la AME.
Se incluyeron en el presente estudio 20 niños entre 3 semanas y 7 meses, que tenían síntomas de AME y mutación o deleción homocigota del gen SMN1. Entre los criterios de inclusión se requería que el médico tratante conociera el estandar of care del 2007. Entre los criterios de exclusión, la presencia de hipoxemia, definida con una oximetría de pulso menor 96%.
Se evaluaron los hitos motores del Examen Neurológico Infantil de la escala Hammersmith-Parte 2 (HINE-2) y la escala del Children´s hospital of Phaladelphia Infant de Enfermedades neuromusculares (CHOP-INTEND), el potencial de acción motora de los nervios ulnar y peroneal, la edad de inicio de soporte ventilatorio definitivo y la edad de muerte. Se describe además, la transcripción de SMN 2 en el tejido medular espinal torácico.
La historia natural se tomó de una publicación previa del mismo autor, Finkel, conducido por el Peditric Neuromuscular Clnical Reserch (PNCR) del hospital de Filadelfia, el centro médico de la universidad de Columbia y el hospital infantil de Boston publicado en el neurology 2014, como “estudio observacional de la atrofia muscular espinal tipo 1 y sus implicaciones para los ensayos clínicos”
Se evaluó el número de copias y secuenciación de genes de SMN2 en 19 niños: 17 tenían dos copias del gen SMN2 y dos pacientes tres copias
4 participantes recibieron una dosis de 6 mg de nusinersen en los días 1, 15, y 85 y luego el equivalente a 12 mg en el día 253 y posteriormente cada 4 meses por un total de 18 a 32 meses (grupo 6-12 mg). El resto de los 16 participantes recibieron una dosis de 12 mg, en el mismo esquema de días (grupo 12 mg).
El grupo de los 6-12 mg tuvo un seguimiento durante 9-32 meses, recibiendo de cuatro a nueve dosis de nusinersen, mientras que el grupo de 12 mg se siguió durante 2-27 meses y recibió de dos a ocho dosis.
Todos los participantes reportaron efectos adversos, de los cuales, 77 eventos adversos serios en 16 pacientes, todos, interpretados por los autores como secundarios al AME y no debidos al medicamento. Los más comunes fueron trastornos respiratorios e infecciones respiratorias. Solo dos eventos menores, una neutropenia asintomática transitoria y un evento de vómitos leves, fueron considerados como posibles efectos secundarios del medicamento.
Se evidenció mejoría en al menos 2 ítems del desarrollo motor en la escala de HINE-2 en 16 de los 19 participantes (1 de los 4 participantes que iniciaron con dosis de 6 mg y los 15 que iniciaron con la dosis de 12 mg). Las mejorías se observaron en el reflejo de prensión (13 participante), la patada (9 participantes) y en sentarse (8 participantes), control cefálico (6 participantes), bipesataciòn (5 participantes) rolado (2 participantes) y marcha (2 participantes).
La función motora evaluad por el CHOP-INTEND, mostró un incremento de la línea basal de 11,5 puntos. En el grupo de 12 mg, 12 de los participantes tuvieron un aumento medio de 15.2 puntos a diferencia de la historia natural del AME, que muestra un decline por año de 1.27 puntos
Al momento de analizar los datos, la edad media de soporte ventilatorio permanente o de muerte, no pudo alcanzarse ya que la mayoría de los participantes sobrevivían sin el uso de soporte ventilatorio permanente (definida como traqueostomía o al menos 16 horas de ventilación continua por día, por al menos dos semanas, en ausencia de enfermedad aguda reversible). 4 niños murieron debido al AME durante el estudio, incluso uno murió muy temprano y no pudo ser incluido en el análisis.
A diferencia de lo observado en los pacientes con AME, en el cual, la amplitud de la unidad motora se mantiene, o declina con el tiempo, el potencial de acción motora de los nervios ulnar y peroneal, mostraron un incremento significativo en los pacientes tratados con nusinersen. Se observó una media de incremento de la amplitud de 742% para el nervio peroneal y 377% para el cubital. Estos hallazgos sugieren una mejoría en la función de la unidad motora, ya que podrían representar una mejor función de las motoneuronas dado por brotes neuronales y reinervación, o una mejoría en la transmisión a nivel de la unión neuromuscular.
Se comparo la transcripción de SMN 2 en el tejido medular espinal torácico en autopsias de 3 niños sin AME, 4 niños con AME y tres niños con AME sometidos a Nusinersen. Estos últimos presentaron aumento de la inclusión de exón 7 de SMN2 e incremento en las concentraciones de proteína SMN en la médula espinal y tejido cerebral.
En conclusión, el nusinersen en dosis múltiples intratecales en niños afectos de AME tipo I muestra buena tolerancia y seguridad con una respuesta clínica prometedora. Se comprobó mejoría de la función motora, y sobrevida libre de soporte ventilatorio permanente. La droga alcanza los tejidos diana, generando un incremento en la inclusión de la transcripción del exon 7. Mejores respuestas se observaron en el grupo que recibió 12 mg.
Si bien, se evidencia mejoría significativa en los hitos motores al compararlo con la historia natural, no se alcanzó la función motora esperada para la edad.
Las limitaciones de este estudio incluyen el pequeño número de participantes, la relativamente corta duración del seguimiento (2-32 meses) y el diseño abierto.
Aunque estos hallazgos necesitan ser interpretados con cautela en el contexto de las limitaciones del estudio, sugieren que elevar las concentraciones de proteína SMN podría ser de beneficio terapéutico para los pacientes con atrofia muscular espinal.
