Se plantea en este artículo un recorrido que va desde la valoración de la historia natural, la importancia de las diferentes mediciones clínicas y neurofisiológicas hasta la evaluación de las estrategias terapéuticas para la AME.
EMERGING THERAPIES AND CHALLENGES IN SPINAL MUSCULAR ATROPHY
Farrar M, Park S, Vucic S, Carey K, Turner B, Gillingwater T, Swoboda K, Kiernan M.
La heterogeneidad clínica de la AME plantea un reto al momento de establecer las mejores escalas para valorar los resultados de un ensayo clínico, sobre todo, para los fenotipos más leves, que pueden presentar periodos largos de estabilidad, estableciendo un desafío, ya que la mayoría de los ensayos deben completarse dentro de 1-2 años. En consecuencia, en el diseño del ensayo deberán establecerse diferentes escalas para monitorear las diferencias clínicamente importantes. Una mejor comprensión de la historia natural ha sido crucial.
Mientras que las escalas de función motora son un foco principal y más relevante, las pruebas de resistencia, las evaluaciones electrofisiológicas, las medidas de resultados metabolómicos y proteómicos también se están integrando en los estudios de historia natural y ensayos clínicos en la AME.
Los estudios neurofisiológicos proporcionan información sobre la progresión clínica, el momento de la pérdida de las motoneuronas y la compensación. El potencial de acción muscular (CMAP) y la estimación del número de unidad motora (MUNE) se correlacionan con la edad, el tipo de AME, el estado funcional y el número de copias de SMN2. Sin embargo, en el deterioro clínico en los pacientes con AME II y III la disminución en el MUNE puede no verse reflejado en los valores del CMAP, debido probablemente al crecimiento y por la reinervación por brotes colaterales.
La mejora continua en la atención multidisciplinaria y los avances tecnológicos han alterado la historia natural de la AME (Consenso estándar of care 2007). Es importante estandarizar los factores modificables en el cuidado del paciente con AME, ya que las diferencias en las prácticas de cuidado pueden afectar el resultado de un ensayo clínico.
Las complicaciones respiratorias son la principal causa de morbilidad y mortalidad en la AME. Las medidas objetivas de la función respiratoria no se realizan rutinariamente en niños menores de cuatro a seis años debido a la complejidad de las maniobras requeridas. En esta población se han propuesto medidas alternativas potenciales de la función respiratoria, por ejemplo, presión inspiratoria nasal y técnicas de oscilación forzada, ya que son no invasivas y requieren menos cooperación del paciente (Ver también)
La ventilación no invasiva y las técnicas de movilización de secreciones ha conducido a una mejor supervivencia y a una mejor calidad de vida.
La escoliosis es una complicación frecuente de la SMA, presente en el 60-95% de los pacientes, secundaria a la debilidad muscular progresiva. El manejo de la escoliosis incluye opciones no quirúrgicas, tales como terapia física, el uso de corsé y modificación en el asiento, las cuales pueden retardar, pero no necesariamente, prevenir la progresión de la curva, por lo que se va a requerir de un abordaje quirúrgico. La cirugía de la escoliosis conduce a la mejora de la calidad de vida y puede retardar el deterioro de la función respiratoria. Finalmente, con una terapia administrada por vía intratecal (nusinersen) se tiene que considerar la construcción de una ventana ósea para facilitar la administración del fármaco.
La mejor comprensión de las bases moleculares de la AME ha permitido el progreso en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Mientras que las mutaciones en SMN1 caracterizan la AME, la gravedad de la enfermedad también está relacionada con una serie de modificadores genéticos. Estos modificadores son de relevancia para permitir la estratificación del paciente en los ensayos clínicos, una mejor predicción del pronóstico de un individuo y el establecimiento de detección de recién nacidos.
Los pacientes tienen un número de copias variables del gen SMN2, un gen relacionado que difiere de SMN1 por sólo cinco nucleótidos, alterando el empalme lo que conlleva a la transcripción de una proteína SMN no funcional que carece del exón 7 en la mayoría de las transcripciones. El número de copias de SMN2 es el principal determinante del fenotipo, aunque no son suficientes para predecir la gravedad.
Las terapias para la AME abarcan cuatro estrategias diferentes, 1) sustitución del gen SMN1, 2) modulación de los niveles de proteína de longitud completa codificados por SMN2, 3) neuroprotección, 4) mejorar la fuerza y la función muscular
En un modelo de ratón de SMA severa, la terapia génica intravenosa postnatal utilizando un vector viral rescató la función motora y la neurofisiología, ampliando la supervivencia dos semanas a más allá de 250 días. Un ensayo clínico de fase 1 para en lactantes con AME I evidencia mejoría en la supervivencia y la función motora, con todos los pacientes libres de eventos (muerte o ventilación no invasiva continua superior a 16 horas diarias) y la estabilización de los resultados pulmonares reportados. Dos pacientes lograron la función motora normal 4.9 y 10.3 meses después del tratamiento.
El compuesto más avanzado conocido para aumentar la producción de proteína SMN completamente funcional es el Nusinersen (IONIS-SMNRX), un oligonucleótido antisentido administrado por vía intratecal que modifica el empalme de SMN2.
El nusinersen fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la AME y se encuentra en en otros países incluyendo España. El efecto de la de nusinersen se está evaluando actualmente y proporcionará ideas fundamentales sobre las ventanas terapéuticas.
Actualmente se encuentran enensayos clínicos moléculas pequeñas biodisponibles por vía oral para la corrección del empalme SMN2 selectivo ( y).
El Olesoxime ha entrado en ensayos clínicos en pacientes AME después de la demostración de sus propiedades neuroprotectoras en neuronas motoras de cultivo celular y ratones AME. Los se han completado y aunque el criterio de valoración primario no fue estadísticamente significativo, un mayor porcentaje de pacientes se mantuvieron estables o mejoraron en comparación con el placebo, lo que sugiere que la olesoxima puede disminuir el decline de la función motora durante dos años en pacientes ya sintomáticos con AME II y III Sin embargo, se necesitan más datos para determinar si este efecto es clínicamente significativo.
Estrategias adicionales se enfocan en mejorar la función neuromuscular. Entre éstas se encuentra la , que retarda la liberación de calcio del músculo esquelético y sensibiliza al sarcomero al calcio aumentando así la respuesta contráctil; Los estudios han demostrado su eficacia en los modelos de ratón de AME y parece seguro en voluntarios humanos sanos.
Además, la neuroprotección inducida por el ejercicio ha demostrado en los ratones AME mayor supervivencia de las motoneuronas, mantenimiento de las uniones neuromusculares y mejoras en la función de la neurona motora. Los beneficios y riesgos de los diferentes tipos de ejercicio están siendo evaluados en pacientes AME y los estudios iniciales han demostrado que el entrenamiento de resistencia es factible, seguro y bien tolerado (ver también) y el entrenamiento aeróbico aumenta la capacidad oxidativa.
Los programas de monitoreo a largo plazo también deben incluir evaluaciones de la cognición, crecimiento, función autonómica, eventos adversos y permitir una comparación y evaluación de los tratamientos combinados. Esto servirá para entender cómo nuevas terapias pueden afectar el fenotipo a largo plazo, la duración del efecto en la función, la ventilación, o la edad de muerte.
Se deberá además establecer si la reinervación puede estresar las neuronas motoras restantes, resultando en una condición post-polio con deterioro tardío.
Es probable que las terapias combinadas que aumenten los niveles de SMN al mismo tiempo que mejoren y preserven la función neuromuscular y prevengan la patología sistémica adicional proporcionarán el mejor enfoque.
Las terapias emergentes plantean además nuevos desafíos, como son, las dificultades de acceso al tratamiento, los costos y la experiencia requerida con la administración intratecal.
