Con el título de Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy, los autores J.R. Mendell, S. Al‑Zaidy, R. Shell y colaboradores publicaron el pasado 2 de noviembre en el New England Journal ofMedicinelos resultados del estudio de reemplazo génico en los pacientes con AME tipo 1.
La atrofia muscular espinal (AME) resulta de la pérdida o disfunción del gen que codifica la proteína de supervivencia de la motoneurona 1 (SMN1).
Existen varias estrategias terapéuticas para aumentar los niveles de proteína SMN en las neuronas motoras. Un enfoque ha sido el de mejorar la efectividad del SMN2. Es el caso del Nusinersen, un oligonucleótido antisentido que se desarrolló para inhibir el empalme del exón 7 en el SMN2. Un posible tratamiento alternativo es la terapia génica, administrada en una sola dosis por vía intravenosa, que suministra una copia de SMN en un serotipo 9 adenoasociado autocomplementario (scAAV9). En modelos murinos, este enfoque ha inducido la expresión de SMN en las neuronas motoras y los tejidos periféricos, lo que ha contrarrestado los efectos de la AME.
Además de cruzar la barrera hematoencefálica y dirigirse a las neuronas del sistema nervioso central, la administración sistémica de la terapia génica mediada por AAV9 podría tener la ventaja adicional de contrarrestar las alteraciones de la proteína SMN que se expresa en otros tejidos, por ejemplo, en el sistema cardiovascular, sistema nervioso autónomo, páncreas y músculo esquelético, entre otros.
En este estudio se evalúa la sustitución funcional del gen mutado que codifica SMN1. El estudio de la terapia génica de scAAV9 fue un estudio abierto de fase 1-2 que incluyó a 15 pacientes.
Todos los pacientes tenían un diagnóstico genéticamente confirmado de AME1, deleciones homocigóticas SMN1 del exón 7 y dos copias de SMN2. Los pacientes con deleciones bialélicas de SMN1 y dos copias de SMN2 tienen un 97% de riesgo de desarrollar AME tipo 1. Se excluyeron los pacientes con el modificador de la enfermedad c.859G → C en el exón 7 de SMN2.
De los 16 pacientes que se examinaron, 1 fue excluido debido a títulos de anticuerpos anti-AAV9 persistentemente elevados (> 1:50).
Quince pacientes con AME1 recibieron una dosis única de virus adenoasociado intravenoso de serotipo 9 con ADN complementario de SMN que codifica la proteína SMN faltante. Los pacientes se inscribieron en dos cohortes, de acuerdo con la dosis de terapia génica que se administró. La cohorte 1 formada por tres pacientes recibieron una dosis baja (6,7 × 1013 vg. por kilogramo de peso corporal). La cohorte 2, formada por 12 pacientes, recibieron una dosis alta (2,0 × 1014 vg. por kilogramo). La edad media de los pacientes en el momento del tratamiento fue de 6,3 meses (rango 5,9 a 7,2) en la cohorte 1 y 3,4 meses (rango 0,9 a 7,9) en la cohorte 2.
El paciente 1 en la cohorte 1 presentó aumento en los niveles de aminotransferasa sérica (31 veces el límite superior del rango normal para alanina aminotransferasa y 14 veces el límite superior para aspartato aminotransferasa) sin otras anormalidades de la función hepática y sin manifestaciones clínicas. Esta elevación fue atenuada con la administración de esteroides lo que condujo a una enmienda del protocolo que se extendió al resto de los niños. El resto de los pacientes recibieron prednisolona por vía oral a una dosis de 1 mg. por kilogramo por día durante aproximadamente 30 días, comenzando 24 horas antes de la administración del vector genético.
Dos pacientes presentaron eventos adversos graves dados por niveles elevados de aminotransferasas séricas sin otras alteraciones de las enzimas hepáticas aproximadamente 3 semanas después del tratamiento; otros dos pacientes tuvieron elevaciones que no alcanzaron el punto de corte para la definición de eventos adversos graves (es decir, > 10 veces el rango normal). Las elevaciones en las enzimas hepáticas se atenuaron mediante el tratamiento con prednisolona.
Todos los pacientes en las cohortes 1 y 2 incrementaron la puntuación desde el inicio en la escala CHOP INTEND y mantuvieron estos cambios durante el estudio. El incremento en los resultados fue más significativo en el grupo que recibió la dosis más alta.
En la cohorte de dosis alta, posterior a la administración de genes, se evidenció un aumento rápido en la puntuación en la escala CHOP INTEND, con un aumento de 9,8 puntos en 1 mes y 15,4 puntos en 3 meses, 11 pacientes alcanzaron y mantuvieron puntuaciones de más de 40 en comparación con la disminución en esta puntuación que se observa en la cohorte histórica. En el corte del estudio del 7 de agosto de 2017, los pacientes en la cohorte 1 tuvieron un aumento promedio de 7,7 puntos desde una línea de base promedio de 16,3 puntos, y los de la cohorte 2 tuvieron un incremento promedio de 24,6 puntos desde una base media de 28,2 puntos.
De los 12 pacientes que recibieron la dosis alta, 11 podían sentarse sin ayuda, 9 girar, 11 alimentarse por vía oral y hablar y 2 caminaron de forma independiente. Once pacientes alcanzaron la capacidad de hablar. Ningún paciente en las cohortes históricas había logrado ninguno de estos hitos motores y rara vez se había logrado la capacidad de hablar
En el corte del 7 de agosto de 2017, todos los pacientes estaban vivos y habían alcanzado una edad de al menos 20 meses y no requerían ventilación mecánica permanente; la mediana de edad en su última evaluación pulmonar fue de 30,8 meses en la cohorte 1 y de 25,7 meses en la cohorte 2. Estos resultados contrastan con la evolución natural, en la cual, los pacientes con AME1 con dos copias de SMN2 la mediana de supervivencia sin ventilación permanente es de 10,5 meses y solo el 8% de los pacientes con esta enfermedad generalmente sobreviven sin ventilación permanente a los 20 meses.
A los 29 meses de edad, un paciente en la cohorte 1 requirió ventilación permanente debido a hipersalivación. Después de la ligadura de las glándulas salivales, el requisito para el uso de la ventilación no invasiva se redujo en un 25% a 15 horas por día.
En conclusión, una infusión intravenosa única de una dosis alta de vector viral adenoasociado que contiene ADN que codifica SMN en pacientes con AME1 dio como resultado una supervivencia más prolongada, una mejor función motora y un aumento de la puntuación en la escala CHOP INTEND a niveles superiores que lo observado en las cohortes históricas con esta enfermedad.
Se necesitan más estudios para evaluar la seguridad y durabilidad a largo plazo de la terapia de reemplazo génico en pacientes con AME1.
Si la expresión de la terapia génica de scAAV9 disminuye con el tiempo, es posible que no se pueda repetir el mismo tratamiento porque se prevén la formación de anticuerpos contra las proteínas de la cápside de AAV.
La terapia génica del scAAV9, desarrollada por AveXis, continúa en estudio, actualmente con un ensayo fase 3, en 7 centros de EE.UU, que reclutará 15 niños con AME1, con 1 o dos copias de SMN2. AveXis y la FDA continúan en conversaciones sobre la dosificación para la administración intratecal de AVXS-101 para el ensayo clínico planificado en pacientes con AME tipo 2.