Las terapias neuroprotectoras buscan proteger las neuronas motoras existentes de futura degeneración, por lo que la neuroprotección podría potencialmente ser usada en combinación con las terapias enfocadas en la regulación de la SMN.
El olesoxime, un colesterol-análogo, es un potencial agente neuroprotector, originalmente explorado para la ELA. Fue desarrollado por la compañía francesa Tromphos, adquirido posteriormente por Roche.
El olesoxime actúa previniendo la excesiva permeabilidad de la membrana de la mitocondria bajo condiciones de estrés, limitando el estrés oxidativo, reduciendo la liberación de factores proapoptóticos evitando la apoptosis y manteniendo la producción de energía (Sumner C, Paushkin S, Ko C. Spinal Muscular Atrophy: Disease Mechanisms and Therapy. Primera Edicion, Elselvier 2016)
Este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase 2 se realizó en 22 centros de cuidados neuromusculares europeos (no participó ningún centro español). El objetivo de este estudio fue el de evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de Olesoxime en pacientes con AME tipo 2 y no ambulatorios del tipo 3.
El realizar en estos momentos un ensayo clínico para evaluar la eficacia de un neuroprotector conlleva a dificultades técnicas muy importantes. La adhesión de los pacientes a este tipo de ensayos pude verse limitada debido a que se encuentran en la palestra ensayos clínicos orientados a mejor los nivele de SMN, inclusive ya se cuenta con un tratamiento aprobado. Para poder observar los beneficios de este tipo de tratamiento, implicaría además un estudio a más largo plazo. Se tendría que establecer también si existe una edad en la cual la neuroproteccion puede tener un mayor beneficio.
Este estudio tiene la fortaleza de contar con una muestra importante de pacientes. Una de las limitaciones que observamos es una importante diferencia en las edades de los grupos, que pudieran tener repercusión en la interpretación de los resultados finales a favor del olesoxime.
Safety and efficacy of olesoxime in patients with type 2 or non-ambulatory type 3 spinal muscular atrophy: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial Bertini E, Dessaud E, Mercuri E et al.
Participaron 165 pacientes de 3 a 25 años con AME genéticamente confirmado de los tipo 2 y del 3 no ambulatorios. Un proceso de asignación al azar distribuyó a los pacientes (2: 1) para recibir olesoxime (n = 108) 10 mg / kg por día o placebo (n = 57) durante 24 meses. El grupo control tenía una edad media de 11 años con una mediana de 11 años, mientras que el grupo que recibió olesoxime mostraba una media de 9 años, con una mediana de 7 años.
Se retiraron 17 pacientes, diez (12%) del grupo olesoxime y siete (9%) del grupo placebo. Los motivos de retirada del estudio fueron múltiples incluyendo 1 muerte en cada grupo, la cual no fue interpretada como secundaria a los tratamientos recibidos.
De los 108 pacientes asignados a olesoxime, cinco pacientes fueron excluidos del conjunto completo de análisis debido a la ausencia de evaluaciones post-basal. Las violaciones del protocolo se produjeron en 30 pacientes (19 [18%] recibieron olesoxime, 11 [19%] recibieron placebo), incluidos 17 pacientes menores de 6 años en los cuales se realizó la evaluación MFM32 en todas las visitas en lugar del protocolo MFM20 asignado para los menores de 6 años.
Los autores refieren que el Olesoxime parecía ser seguro y generalmente bien tolerado, con un perfil de eventos adversos similar al placebo. Los eventos adversos más frecuentes en el grupo olesoxime fueron pirexia (n = 34), tos (n = 32), nasofaringitis (n = 25) y vómitos (n = 25). Hubo dos muertes de pacientes (una en cada grupo), pero no se consideró que estuvieran relacionadas con el tratamiento del estudio.
Se emplearon las escalas de la Medida de Función Motora (MFM) y la Escala motora funcional de Hammersmith (HFMS). En la MFM se valoraron sobre todo el dominio funcional 1 [D1] bipedestación y transferencias, más el dominio funcional 2 [D2] función motora axial y proximal.
El análisis de eficacia provisional realizado en el mes 12 no encontró una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento. Por lo tanto, el estudio continuó con el período completo de tratamiento de 2 años.
Se evaluaron los cambios a los 24 meses respecto al valor basal de los dominios funcionales 1 y 2 de la Medida de Función Motora (MFM D1 + D2). El cambio desde la línea de base hasta el mes 24 en la medida de resultado primaria fue de 0,18 para la olesoxima y -1,82 para el placebo (diferencia de tratamiento de 2 puntos, IC del 96%: -0.25 a 4.25, p = 0.676 ).
Los resultados secundarios que evaluaron la función no motora con CMAP, MUNE, CGI-C, FVC y el Módulo Neuromuscular PEDsQL no fueron significativamente diferentes entre los grupos
El ensayo no cumplió con el resultado primario de la función motora mejorada en la puntuación D1 + D2 de MFM en comparación con el placebo, medida por el cambio desde la línea de base hasta el mes 24. Sin embargo, varios resultados secundarios positivos sugieren que la olesoxima podría ser útil en el mantenimiento de la función motora
En un análisis de sensibilidad post-hoc, observaron que los pacientes que experimentaron una mayor exposición a olesoxime también mostraron mejores respuestas.
Los autores concluyen que el grupo tratado con olesoxime estabiliza la enfermedad, en comparación con el grupo placebo, que muestra un deterioro. A pesar de que el estudio no cumplió con el criterio de valoración primarios, los criterios secundarios sugieren la posibilidad de mantener la función motora a los dos años. Refieren además que el Olesoxime fue seguro a las dosis estudiadas, durante la duración del ensayo.
Se requieren de futuros estudios para establecer los beneficios del tratamiento con olesoxime. El desarrollo clínico de olesoxime continuará con un estudio de extensión abierto para pacientes previamente tratados en el estudio de fase 2 , y se está planeando un ensayo de fase 3