El 2 de noviembre se publicaron en el New England Journal ofMedicine los resultados finales del estudio ENDEAR, un ensayo de fase 3 internacional, realizado en 31 centros. Este ensayo aleatorizado, simulado, de 13 meses de duración, evaluó la eficacia clínica y la seguridad de Nusinersen en niños con diagnóstico genético de atrofia muscular espinal, con dos copias de SMN2 e inicio de los síntomas a los 6 meses de edad o menos (título original de la publicación: Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy, de R.S. Finkel, E. Mercuri, B.T. Darras y colaboradores.
Un total de 149 niños de 7 meses de edad o menos fueron evaluados; 122 se asignaron aleatoriamente en una proporción de 2:1 (81 niños al grupo Nusinersen y 41 al grupo control).
Las administraciones intratecales de Nusinersen se realizaron los días 1, 15, 29 y 64 y las dosis de mantenimiento, los días 183 y 302. La dosis de Nusinersen se ajustaron de acuerdo con el volumen estimado de líquido cefalorraquídeo según la edad del paciente. Los niños recibieron una dosis equivalente a 12mg. en una persona de 2 años de edad o más; por lo tanto, a los bebés más pequeños se les inyectaron volúmenes menores que contenían dosis más bajas del medicamento.
La eficacia se evaluó mediante la respuesta motriz, según los resultados del Examen Neurológico Infantil de Hammersmith (HINE) y por la supervivencia sin complicaciones. La supervivencia sin complicaciones se definió como el tiempo hasta la muerte o hasta el uso de ventilación asistida permanente (traqueotomía o soporte ventilatorio durante ≥ 16 horas por día durante más de 21 días seguidos en ausencia de una enfermedad aguda reversible).
En el análisis intermedio, un porcentaje significativamente más alto de recién nacidos en el grupo de Nusinersen que en el grupo de control tuvo una respuesta motriz (21 de 51 niños [41%] vs. 0 de 27 [0%], P<0.001). Debido a los resultados observados en el análisis intermedio, se decidió finalizar más temprano el ensayo ENDEAR dadas las consideraciones éticas para los niños que se encontraban en el grupo control, permitiendo que los niños del grupo de control recibieran el tratamiento con Nusinersen en un estudio abierto. Otra consecuencia fue la aprobación rápida de Nusinersen en EE. UU. seguida de la aprobación posterior en Europa.
En el análisis final, el 51% del grupo Nusinersen comparado con el 0% del grupo control tuvo una respuesta de hitos motores y también, la probabilidad de supervivencia libre de eventos fue mayor en el grupo Nusinersen que en el grupo control.
En el análisis final, en el grupo de Nusinersen, el 22% de los niños alcanzaron el control total de la cabeza, el 10% pudieron darse la vuelta, el 8% pudieron sentarse de forma independiente y el 1% pudo ponerse de pie; en el grupo de control, ningún infante logró estos hitos.
En la fecha de corte para el análisis final, el 39% de los recién nacidos en el grupo de Nusinersen y el 68% en el grupo de control habían muerto o recibido ventilación asistida permanente.
La mediana del tiempo hasta la muerte o el uso de ventilación asistida permanente fue de 22,6 semanas en el grupo control y no se alcanzó en el grupo Nusinersen. El riesgo de muerte fue un 63% menor en el grupo de Nusinersen que en el grupo de control.
El 23% de los bebés en el grupo Nusinersen y el 32% del grupo control recibieron ventilación asistida permanente (razón de riesgo, 0.66, P = 0.13).
La probabilidad de supervivencia libre de eventos entre los niños que recibieron Nusinersen fue mayor entre los bebés que tenían una duración más corta de la enfermedad (menos de 13 semanas).
Los autores también observaron que aproximadamente la mitad de los bebés en el grupo de Nusinersen que recibieron ventilación asistida permanente lo hicieron dentro de las 13 semanas posteriores a la administración de la primera dosis; este resultado indica que se requiere un tiempo mínimo de tratamiento para ver los beneficios completos de Nusinersen. Además, 6 de los 18 recién nacidos (33%) en el grupo de Nusinersen que recibieron ventilación asistida permanente durante el ensayo tuvieron un aumento en la puntuación de HINE-2.
En conclusión, la probabilidad de supervivencia global fue mayor en el grupo Nusinersen que en el grupo control y los pacientes que recibieron el tratamiento más temprano mostraron mejores beneficios.
Los niños del ensayo ENDEAR se inscribieron en el estudio de extensión abierto SHINE que está diseñado para evaluar los efectos de una mayor duración del tratamiento en la función motora y la calidad de vida de los niños.