Nusinersen in later-onset spinal muscular atrophy. Long-term results from the phase 1/2 studies, Basil T. Darras, MD, Claudia A. Chiriboga, MD, MPH, Susan T. Iannaccone, MD, Kathryn J. Swoboda, MD, et al., Neurology. 2019 May 21;92

Resultados del tratamiento con nusinersen a largo plazo en los niños con atrofia muscular espinal de inicio tardío.

En este estudio se evalúan los niños del estudio CS2 que posteriormente continuaron en el estudio CS12. El CS2 fue un estudio abierto, fase 1 / 2a, multicéntrico, con dosis múltiples y ascendente (3, 6, 9, 12 mg) de nusinersen, que incluyó niños con AME de entre 2 a 15 años. El CS12 fue un estudio abierto de extensión del anterior de dosis múltiples en el que los participantes recibieron 4 dosis de 12 mg de nusinersen administrados por vía intratecal.

El CS2 reclutó a un total de 34 niños; 28 estaban sin tratamiento y recibieron su primera dosis de nusinersen en CS2. De los 28 niños incluidos en el análisis integrado, 11 (39%) tenían AME tipo II y 17 (61%) tenían AME tipo III. Los 17 niños afectados de AME tipo III habían caminado previamente, pero 4 perdieron esa capacidad antes de la evaluación inicial en el CS2; así, 13 tenían marcha antes del inicio del CS2. Dentro de cada cohorte, se incluyeron ≤4 niños de edad> 7 años en la selección.

Las evaluaciones se hicieron mediante la escala motora funcional de Hammersmith – expandida (HFMSE), el módulo de miembro superior (ULM), la prueba de la marcha de los 6 minutos (6MWT), el potencial de acción muscular compuesto (CMAP), y la estimación cuantitativa del número de unidades motoras multipunto. La seguridad también fue evaluada.

Los análisis del cambio considerado como clínicamente significativo en los puntos finales de eficacia, utilizaron los siguientes umbrales de mejora (identificados en los estudios previos como clínicamente significativos): un cambio de ≥3 puntos en la HFMSE, un cambio de ≥2 puntos en el ULM, un cambio de ≥30 metros en una distancia de 6MWT.

Los niños que completaron el tratamiento en CS12 pudieron hacer la transición al estudio de extensión de etiqueta abierta SHINE.

Dos de 11 (18%) niños con AME tipo II y 15 de 17 (88%) niños con AME tipo III podían caminar con apoyo en la línea de base de CS2.

Los niños con AME tipo II demostraron una mejoría progresiva en la puntuación media de HFMSE a lo largo del tiempo, cuantificada en 10.8 puntos desde el inicio hasta el día 1.150. Nueve de 11 (82%) niños mostraron mejoras clínicamente significativas (aumento de ≥3 puntos desde el inicio) 19 al día 253 y 7 de 9 (78%) niños demostraron mejoras clínicamente significativas en el día 1.050.

En general, los niños con AME tipo III mostraron un cambio relativamente moderado en la puntuación media de HFMSE a lo largo del tiempo, y las puntuaciones medias mejoraron en 1.8 puntos desde el inicio del tratamiento hasta el día 1.150. Tres de 16 (19%) niños mostraron mejoras clínicamente significativas al día 253, incluyendo 1 niño no ambulante, y 4 de 11 (36%) niños demostraron mejoras clínicamente significativas al día 1.050. Entre los 13 niños ambulantes con AME tipo III, las puntuaciones medias HFMSE mejoraron en 2.6 puntos desde el inicio al día 1.150, 2 de 12 (17%) niños demostraron mejoras clínicamente significativas en el día 253 y 4 de 9 (44%) niños por día 1.050.

Las mejoras medias en la puntuación HFMSE fueron generalmente mayores en los niños con AME tipo II en comparación con aquellos con AME tipo III en cada momento. De hecho, se observaron aumentos clínicamente significativos en la mayoría de los niños (78%) con AME tipo II en el día 1.050, un resultado que rara vez se observa en esta población de AME, mientras que los aumentos clínicamente significativos solo se observaron en el 36% de los niños con AME tipo III durante el transcurso del mismo tiempo.

Las mejoras progresivas en la puntuación ULM media se demostraron a lo largo del tiempo; las puntuaciones medias mejoraron en 4.0 puntos desde el inicio hasta el día 1.150. Cinco de los 11 (45%) niños demostraron mejoras clínicamente significativas (aumento de ≥2 puntos desde el inicio) 17 al día 253 y 5 de 9 (56%) niños demostraron mejoras clínicamente significativas al día 1.050. 

Todos los niños no ambulatorios con AME tipo III evaluados en la visita al día 350 habían alcanzado la puntuación máxima de 18 puntos y lo mantuvieron hasta el día 1,150.

Uno de los 11 niños con AME tipo II (a los 2.1 años primera dosis en CS2) adquirió la capacidad de caminar de forma independiente. El primer niño completó el 6MWT en el día 650 de la visita (la distancia total recorrida fue de 25.5 metros) y demostró mejoras continuas en el tiempo. Para el día de la visita de 1.150, la distancia de 6MWT del niño era de 180 metros.

Los niños con AME tipo III demostraron mejoras progresivas desde la línea de base en la distancia de 6MWT a lo largo del tiempo, con una mejora de las distancias medias de 92.0 metros tras 1.150 del inicio del tratamiento. Dos de los 4 niños que antes podían caminar, pero habían perdido esa capacidad antes de la evaluación de la línea de base, recuperaron la capacidad de caminar de manera independiente durante el curso de los estudios. Además, 6 de los 12 (50%) niños evaluados en la visita del día 253 demostraron mejoras clínicamente significativas en las distancias recorridas en el 6MWT (aumento de ≥30 metros desde el inicio) 13 y 8 de 8 (100%) demostraron mejorías significativas para el día 1.050.

Las puntuaciones medias de HFMSE y ULM en niños con AME tipo II y distancias medias de 6MWT en niños con AME tipo III aumentaron con el tiempo con una evolución relativamente lineal sin meseta, lo que sugiere que los efectos positivos de nusinersen en estas poblaciones dependen del tiempo de administración. Estos resultados representan una gran mejora con respecto a la historia natural documentada de los niños con AME clasificados como tipo II o tipo III, una condición neuromuscular progresiva en la que los pacientes pueden ganar función o permanecer estables inicialmente pero eventualmente perder la función con el tiempo.

Estos resultados también sugieren que el tratamiento con nusinersen no solo puede prevenir el deterioro de la función motora, sino que también puede permitir su mejora continua e incluso la reversión de la pérdida en dicha función motora. La base biológica de este efecto dependiente del tiempo aún no se ha estudiado, pero puede estar relacionada con el crecimiento axonal continuo y en la reinervación de las fibras musculares, la función neuronal / axonal mejorada, la maduración de las sinapsis anormales y / o los efectos de la unión transneuromuscular en músculos, todos potencialmente inducidos por una mayor producción de proteína SMN relacionada con el tratamiento continuado con nusinersen.

En el estudio actual, se observaron mejoras clínicamente significativas en la función motora de niños con AME tipo II o tipo III de ≤15 años de edad al inicio del tratamiento en el transcurso de los 3 años de seguimiento. Por lo tanto, los resultados actuales extienden el intervalo de edad en el que se han observado mejoras en la función motora tras el tratamiento con ninsinersen, así como aumenta a más del doble, el tiempo de tratamiento durante el cual se han observado mejoras progresivas en la función motora en niños con AME, así como el tiempo durante el cual nusinersen ha demostrado perfil de seguridad favorable.

Las mediciones realizadas mejoraron en el tiempo en una trayectoria relativamente lineal sin meseta, lo que sugiere que los efectos positivos de nusinersen en estas poblaciones dependen del tiempo desde el inicio de la administración. Estos resultados también sugieren que el tratamiento con nusinersen no solo puede prevenir el deterioro de la función motora, sino que también puede permitir la mejora continua de la función motora e incluso la reversión de la pérdida de dicha funcionalidad.

No se identificaron nuevos problemas de seguridad más allá de los informados anteriormente en estos estudios. Nusinersen demostró un perfil de beneficio-riesgo favorable en esta población, con la mayoría de los EA notificados como leves o moderados en su gravedad. Además, no se observaron cambios clínicamente relevantes en los valores de laboratorio considerados, relacionados con nusinersen.

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