Las presentaciones se dividieron en cuatro ejes principales, las ciencias preclínicas, las manifestaciones clínicas, los screening neonatales y la investigación traslacional. Se presentaron trabajos sobre la función biológica básica de la proteína SMN, alteraciones multisistémicas de la AME, estudios de biomarcadores clínicos y actualizaciones sobre los últimos desarrollos de ensayos clínicos.
El adulto con AME
El paciente adulto con AME, jugó un protagonismo significativo en varias conferencias que abarcaban desde las manifestaciones clínicas hasta la necesidad de unos estándares de cuidado orientados específicamente al adulto, así como, la necesidad de escalas de valoración que pongan de manifiesto las ganancias o pérdidas de esta población. Es necesario resaltar que la historia natural del adulto deber ser mejor definida. Es imperativo mejorar las mediciones de fuerza muscular a nivel del tronco, bulbar, voz, así como, medir la fatiga. Muchos pacientes adultos, no realizan exámenes rutinarios, (rectales, pélvicos, colonoscopia, mamografía, etc). Las mejoras en la AME adulto, además de la aplicación de los estándares de cuidado, deben incluir la posibilidad de realizar estudios rutinarios acordes a la edad.
Se presentó la experiencia del tratamiento con Nusinersen de la Universidad de Stanford sobre 32 pacientes adultos tratados entre 18 y 65 años con un total de 148 inyecciones, de las cuales 63 incluían intervención radiológica. De los 32 pacientes tratados, 2 mostraron mejoras objetivas (escalas) y 30 mostraron mejoras subjetivas (es decir, mejoras que no son cuantificables con las escalas actuales). Las mejoras subjetivas persisten en el tiempo (de 4 a 14 meses de seguimiento).
El Dr. Elsheikh de la Universidad de Ohio, compartió la experiencia del tratamiento realizado con 17 pacientes entre 17 y 59 años de los que 11 pacientes recibieron 54 punciones lumbares y 4 pacientes con fusión vertebral accedieron a la vía intratecal por C1/C2 (23 punciones en total). No se identificaron efectos secundarios significativos. Todos experimentaron mejorías subjetivas en aguante y resistencia. En 3 sujetos se identificaron además, mejorías en las escalas de medición clásicas.
Dentro de las comorbilidades que presenta el paciente adulto, además de la escoliosis (54%), fusión espinal (32%), se destacan otras como la trombosis venosa profunda en el 16%, hipertensión 16%, proteinuria 16% y diabetes 5%.
Aumenta el arsenal de posibilidades de terapias combinadas de tratamientos SMN dependientes y SMN no dependientes.
Dentro del grupo de ciencias preclínicas, se presentaron las diferentes moléculas afectadas en la AME y cómo la aplicación de terapias combinadas con Nusinersen, mejoran la supervivencia de los animales con AME estudiados, en comparación al tratamiento de Nusinersen solo. A continuación se comentan algunas de ellas.
La Profesora Brunihilde Wirth de la Universidad de Cologne mostró cómo modificadores genéticos pueden proveer un soporte funcional adicional a la motoneurona y a la unión neuromuscular (UNM). Encontraron que tanto, la sobre expresión de la proteína PLS3 como la supresión de la proteína NCALD protege contra la AME en modelos animales. Estos modificadores, mostraron además un mayor beneficio al combinarlos con dosis bajas de SMN-ASO.
Rachel Kline de Columbia presentó un trabajo sobre la sobreexpresión de STMN1, la cual, mejora el fenotipo en modelos de ratones. El desarrollo de un tratamiento terapéutico para la AME debe incluir enfoques combinatorios de amplio espectro, incluyendo reemplazo de genes SMN1, modulación de SMN2 y la preservación de la unidad de motor independiente de SMN. La STMN1 (stalhmin 1) es una proteína expresada ubicuamente que promueve la depolimerización de tobulina. El tratamiento con STMN1 incrementa la UNM en los músculos más vulnerables. También mejora el número de motoneuronas, mejora la sobrevida y disminuye la severidad del fenotipo. No es un tratamiento SMN dependiente.
Otra posibilidad de tratamiento todavía en fase pre clínica, es el estudio de la Dra. Rizzuli, sobre tratamiento combinado con el péptido de penetración celular-Morpholino, como alternativa de tratamiento combinado, sobre todo para pacientes sintomáticos, al incrementar los niveles de proteína SMN y mejorar la biodistribución.
Valoración de la AME
Biológicamente todos los pacientes son respondedores. La diferencia entre un respondedor y un no respondedor viene determinada por los elementos que se estudian y el momento en el que se hace. La evaluación del paciente con AME todavía requiere de valoraciones más sensibles, sobre todo, en el caso del paciente adulto.
En varias presentaciones se destacó la diferencia observada entre los registros neurofisiológicos del potencial de acción motora (CMAP) y el número de unidades motoras (MUNE). Todos ellos remarcaron, que en el caso de la AME, el CMAP no tiene la misma sensibilidad que el MUNE, por lo que todos los estudios deberían preferir el uso del MUNE y no del CMAP.
La presentación de los Drs Crawfor y Basil Darras sobre la cadena pesada de neurofilamentos fosforilados (PNF-H) como un potencial biomarcador en la actividad de la enfermedad de la AME. Los PNF-H son componentes estructurales del citoesqueleto neuronal. Evaluaron la asociación entre PNF-H en plasma, severidad, tipo y número de copias. A mayor severidad y menor número de copias destacan mayores concentraciones de PNF-H. Los niños tratados presentan una estabilización en las concentraciones, con una curva similar al del niño normal. Dada su accesibilidad en plasma, el PNF-H puede ser usado como un biomarcador predictivo y de pronóstico de la actividad de la enfermedad o de la eficacia del tratamiento de la AME. Se requieren evaluaciones adicionales. Podría ser especialmente útil en los pacientes adultos, y en pacientes con 4 copias pre sintomáticos.
Roche anunció el desarrollo actualmente de 3 diferentes proyectos para valorar los pacientes con AME, incluyendo el desarrollo de PROMs: La escala de independencia, para AME tipo 2 y 3 sin marcha, que evalúa 20 elementos de la vida diaria, una App para monitorizar la AME, y el estudio de viviendo con AME.
Los diferentes screeening neonatales en desarrollo muestran una baja incidencia de falsos negativos, con una incidencia significativa de falsos positivos. Los falsos negativos representan el 5%, estos corresponden a los casos de mutaciones puntuales. La incidencia de falsos positivos es elevada, por lo que en el caso de una prueba positiva, esta deberá siempre confirmarse.
En cuanto a los ensayos clínicos y tratamiento aprobado.
El Dr. John Day de la Universidad de Stanford presentó los resultados de la fase 2 del ensayo clínico que evalúa Reldesemtiv (también conocido como CK 1227107 o CKk 107) en pacientes con AME. Se evaluó la seguridad, farmacodinamia, farmacocinética y eficacia de 2 dosis diferentes (150 Y 450 mg). De las diferentes variables estudiadas se evidenció mejoría en el test de la marcha de los 6 minutos, así como en el MEP (máxima presión espiratoria). Estos hallazgos se evidenciaron con ambas dosis, siendo más significativos con la dosis mayor. En vista de los hallazgos, dosis dependientes, y la tolerabilidad se plantea nuevos ensayos con dosis mayores. Estos hallazgos, son muy alentadores sobre todo para la población de adolescentes y adultos con AME.
El Dr. Michelle Ferrar mostró los resultados preliminares de Shine. Los AME de origen infantil que recibieron Nusinersen en el estudio Endear y que continuaron en el estudio Shine, mostraron que seguían presentando mejorías adicionales. Los niños que recibieron placebo en Endear, una vez que pasaron a recibir tratamiento en Shine, mostraron mejorías en las escalas motoras.
Algunos niños alcanzan los criterios de mejoría en HINE or CHOP INTEND un año después de inicar el tratamiento. En Shine, el seguimiento a largo plazo del tratamiento con Nusinersen de los niños provenientes del ensayo Endear (tanto de aquellos que en el ensayo recibieron tratamiento como los controles), mostraron mantener las mejorías, sin efectos adversos significativos relacionados con el medicamento. En este estudio, el 17% de los participantes que iniciaron el tratamiento en Shine, se volvieron respondedores al día 302 y el 5% de los participantes que recibieron el tratamiento en Endear y continuaron en Shine, mostraron mejorías al dia 578. También se evidencia, que las mejorías se presentan independientemente del momento del inicio del tratamiento, pero estas son más significativas en el caso de los tratamientos tempranos.
En Nurture, los 25 niños presintomáticos que reciben tratamiento con Nusinersen, se mantienen vivos, todos permanecen en el ensayo, sin requerir intervención respiratoria de traqueostomia o ventilación permanente (2 niños requirieron soporte ventilatorio durante un proceso viral, agudo). Están mostrando un desarrollo motor acorde a la edad, el 100% logra sentarse sin apoyo y el 62% logran la marcha independiente.
Comparado con la historia natural, los niños tratados con AVXS-101 muestran beneficios significativos. Los resultados de los ensayos clínicos con la terapia génica de Avexis, siguen siendo prometedores. Ninguno requiere ventilación permanente a los 24 meses de seguimiento. Se mantienen las mejorías motoras descritas y se evidencia disminución en las complicaciones respiratorias, necesitando menos días de hospitalización al compararlo con la historia natural. En cuanto a los anticuerpos que contraindican el tratamiento, se ha observado, que en algunos casos, estos provienen de la madre, y con el tiempo desaparecen, por lo que en ese momento los niños pueden recibir la terapia (describen un caso). Se comenta que en el caso, que un niño pre sintomático tenga AC al momento del screening, una alternativa, es iniciar el tratamiento con Nusinersen y posteriormente, al desaparecer los anticuerpos continuar con terapia génica.
La primera parte del estudio Sunfish, evidencia una buena tolerancia del Risdisplam, sin efectos secundarios significativos, con un monitoreo oftalmológico que no evidencia alteraciones retinianas. Hay una buena distribución en todo el cuerpo de Risdisplam e incremento de proteína SMN en magnitud similar entre el líquido cefalorraquídeo y el plasma.
Roche anuncia además un nuevo ensayo clínico de su terapia oral modificador del empalme SMN2 Risdisplam (RG7916) en pacientes presintomáticos. El Dr. Ksenija Gorni anunció el inicio a finales del presente año del estudio Rainbowfish, el cual tendrá como objetivo evaluar la seguridad, eficacia, farmacodinamia y farmacocinética en niños presintomáticos menores de 6 semanas.
Por último el Dr. Bertini presentó los hallazgos finales de la prueba de Olesoxime. El objetivo del ensayo OLEOS era evaluar, durante un período de 4 años, la seguridad, la tolerancia y la eficacia de la molécula en pacientes afectados. Se informó que el tratamiento fue bien tolerado y que en los primeros 12 meses se mostraron mejorías en las funciones motoras, pero que estas, no se mantuvieron a los 18 meses, por lo que se decide, terminar con el ensayo.
