Stress-Induced Ketoacidosis in Spinal Muscular Atrophy: An Under-Recognized Complication Mulroy E, Gleeson S. and Furlong MJ.
Aunque las principales manifestaciones de la atrofia muscular espinal (AME) son de naturaleza neuromuscular, estos pacientes también están en mayor riesgo de desarrollar cetoacidosis. La cetoacidosis es una complicación importante pero poco reconocida en las enfermedades neuromusculares, en particular en la atrofia muscular espinal. Esta condición fácilmente tratable se pasa por alto en las guías de estándares de cuidados.
En los pacientes con AME la cetoacidosis puede presentarse de manera severa y recurrente. El reconocimiento temprano y tratamiento adecuado evita la necesidad innecesaria de sobre-investigación, tratamientos inadecuados con resultados adversos para el paciente.
La cetosis asociada a enfermedades neuromusculares debe considerarse en todos los pacientes con severa debilidad muscular que presenten una cetoacidosis metabólica elevada de anión gap. El tratamiento es simple y eficaz y debe ser instituido temprano.
La cetoacidosis es una causa común de acidosis metabólica con elevación de los aniones gap. Se encuentra más comúnmente en el contexto de la diabetes, la inanición o el exceso de alcohol. La cetoacidosis es también una complicación no reconocida de las enfermedades neuromusculares como la AME. En este contexto, los factores causales incluyen una reducción de la masa muscular, metabolismo anormal de la glucosa y de los ácidos grasos, y posiblemente cambios en la función endocrina y del sistema nervioso autónomo.
La cetoacidosis es una acidosis metabolica por elevación del anion gap que resulta de la acumulación de cuerpos cetónicos (acetoacetato, 3-B-hidroxibutirato y acetona) en la sangre Los cuerpos cetónicos se generan en las mitocondrias de las células hepáticas mediante la conversión de ácidos grasos en acetoacetato y beta-hidroxibutirato (la acetona se genera por descarboxilación espontánea de acetoacetato). Son una fuente de energía vital para el cerebro, el corazón y el riñón durante períodos de relativa escasez de glucosa. Al tercer día de inanición, los cuerpos cetónicos proporcionan hasta el 40% de las necesidades energéticas del cuerpo.
Es primordial la compresión de la cetogénesis en los pacientes con AME. La cetogénesis está estrechamente regulada por el equilibrio entre las hormonas pro-cetoticas: el glucagon, la adrenalina y la hormona del crecimiento y la hormona limitante de la cetona: la insulina. Las hormonas procetoides aumentan la liberación de ácidos grasos libres para la cetogénesis. Bajo condiciones de estrés o hambre una escasez de insulina en relación con las hormonas procetóticas estimula la liberación de ácidos grasos de los depósitos. Estos ácidos grasos se transportan principalmente al hígado, donde luego sufren la beta-oxidación para formar acetil-CoA . En circunstancias normales, la acetil-CoA se condensa con oxaloacetato y entra en el ciclo del ácido cítrico. Pero bajo condiciones hipoglucémicas, el oxaloacetato se desvía al proceso de gluconeogénesis. El acetyl-CoA adicional entonces no puede entrar en el ciclo del ácido cítrico y se desvía a la formación de cuerpos cetónicos.
Los episodios de cetoacidosis en pacientes con AME ocurren cuando varios factores convergen para crear una tormenta perfecta de inestabilidad metabólica. Las reducciones en la masa muscular, el metabolismo anormal de los ácidos grasos y de la glucosa, el desequilibrio hormonal, el estrés fisiológico y los cambios autonómicos pueden tener cada uno un papel que desempeñar.
La pérdida de la masa muscular puede favorecer la cetoacidosis de muchas maneras. En primer lugar, el músculo esquelético es el principal usuario de cetonas en el cuerpo. Un efecto directo de tener menos masa muscular es el de menos extracción de cuerpos cetónicos y, por lo tanto, niveles elevados de cetona en la sangre. En segundo lugar, la reducción de la masa muscular disminuye la disponibilidad de aminoácidos para la gluconeogénesis. Bajo condiciones de estrés, aquellos con baja masa muscular (por ejemplo, pacientes con AME) están predispuestos a la hipoglucemia. Esta hipoglucemia relativa promueve la formación de cuerpos cetónicos tanto mediante la derivación del oxaloacetato a la gluconeogénesis (forzando a la acetil-CoA a producir el cuerpo cetónico) y haciendo que estos pacientes sean más dependientes al cambio a ácidos grasos como fuente de energía, promoviendo la formación de cuerpos cetónicos.
Se ha demostrado en algunos ensayos que con duraciones iguales de ayuno, los pacientes miopáticos desarrollan más cetosis que un sujeto normal. Los defectos en el metabolismo de los ácidos grasos también pueden hacer que los pacientes AME sean propensos a la cetosis. Los lactantes con AME severa evaluados en estado de ayuno desarrollan una aciduria dicarboxílica distintiva y marcada, comparable en severidad a la observada en niños con defectos primarios de beta-oxidación. Se postula que los defectos observados en el metabolismo de los ácidos grasos en la AME pueden estar relacionados con cambios en la fisiología celular resultantes de la ausencia de productos del gen SMN, defectos en genes vecinos o ausencia de un «factor trófico» neuronal Los cambios hormonales en la AME también predisponen a la cetosis. La relación insulina/ glucagón es un regular crítico de la formación de cuerpos cetónicos. Curiosamente, tanto los islotes pancráticos humanos como los de modelos animales con AME demuestran la pérdida progresiva de las células beta productoras de insulina a medida que la enfermedad progresa. El aumento resultante en la relación de las células alfa (glucagón productor) en comparación con las betas favorece la cetosis. Se reconoce cada vez más la importancia del sistema nervioso autónomo en el control de las funciones metabólicas hepáticas.
Recientemente se ha encontrado que los pacientes con AME tienen problemas con la regulación autonómica. Sin embargo, se necesita más trabajo para determinar si la desregulación autonómica contribuye a la cetosis en pacientes con AME.
Una vez diagnosticado, la cetosis neuromuscular es tratada fácilmente, requiriendo solamente reemplazo de carbohidratos y evitando la hipoglucemia. Esto revierte la conducción del cuerpo hacia cetosis y restaurará el pH y las cetonas del suero a niveles normales dentro de horas a días. La enfermedad intercurrente también debe buscarse y manejarse apropiadamente. Las reducciones en la masa muscular, las alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos y el desequilibrio endocrino proporcionan estímulos a la cetosis, especialmente durante los períodos de estrés.
La cetoacidosis en pacientes con atrofia muscular espinal se trata simplemente con glucosa enteral o parenteral. El reconocimiento temprano y el tratamiento de la cetoacidosis corrigen los parámetros metabólicos en cuestión de horas a días, mejorando los resultados del paciente.