El propósito de este estudio fue el de evaluar el potencial terapéutico del edaravone, un eliminador de radicales libres, mediante el uso de células madre pluripotentes inducidas de un paciente con AME.
El edaravone, es un depurador de radicales libres, que ha sido utilizado como agente neuroprotector durante más de 25 años. En Japón está aprobado para el tratamiento del infarto cerebral agudo y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El 5 de mayo del presente año la FDA lo aprobó para el tratamiento de la ELA (Radicava®). Dicha aprobación se basó en un ensayo clínico de fase 3 de 6 meses realizado en Japón. En el ensayo, 137 participantes fueron asignados aleatoriamente a grupos en una proporción de 1: 1 durante 24 semanas. El grupo de tratamiento disminuyó aproximadamente 5 puntos en la Escala de Calificación Funcional ELA Revisada (ALSFRS-R). La cual representó aproximadamente 2,5 puntos menos que el grupo placebo.
En el tratamiento de la ELA el Edaravone se administra por vía intravenosa (50 mg), con un ciclo de tratamiento inicial de dosificación diaria durante 14 días, seguido de un período de 14 días sin fármaco. Los ciclos de tratamiento subsiguientes consisten en dosificación de 10 días, seguidos de 14 días sin fármaco.
Existen otros desarrollos orientados a controlar el estrés oxidativo en la AME. Es el caso del olesoxime, el cual en un estudio fase II realizado en pacientes con AME tipo II y III, sugiere estabilizar la enfermedad, sin efectos secundarios significativos (ver). El desarrollo clínico de olesoxime continúa con un estudio de extensión abierto para pacientes previamente tratados en el estudio de fase 2, y se está planeando un ensayo de fase 3
Edaravone is a candidate agent for spinal muscular atrophy: in vitro analysis using a human induced pluripotent stem cells-derived disease model Ando S, Funato M, Ohuchi K, Kameyama T, Inagaki, S, Seki J, Kawase C, Tsuruma K, et aut.
La AME es causada por la falta de proteína SMN funcional, lo que produce la pérdida progresiva de las motoneuronas inferiores. El por qué niveles reducidos de la proteína SMN conlleva a una aptotosis selectiva de las motoneuronas todavía no está claro. La proteína SMN está codificada por dos genes altamente homólogos: el gen de la neurona motora de supervivencia 1 (SMN1) y el gen SMN2 en el cromosoma 5q11.2-13.3. Las transcripciones del SMN1 incluyen casi por completo el exón 7 (FL-SMN), pero la mayoría de las transcripciones del SMN2 carecen del exón 7 (Δ7-SMN) en el empalme alternativo. Por lo tanto, cuando el gen SMN1 es mutado o suprimido, gran parte de la proteína SMN producida por sólo transcripciones del SMN2 es inestable, lo que conduce a la patología de la AME.
Las estrategias de tratamiento en desarrollo para la AME pueden clasificarse en «estrategias de incremento del SMN» y «estrategias no focalizadas en el SMN».
La apoptosis inducida por estrés oxidativo está involucrada en la patología de algunos trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la ELA. Por otro lado, existen pocos informes centrados en la relación entre la AME y el estrés oxidativo. La disminución del SMN puede resultar en un aumento del potencial de la membrana mitocondrial y el aumento de la producción de radicales libres. Se ha observado además, en las motoneuronas de algunos pacientes con AME un aumento en la proteína 4-hidroxi-2-nonenal-modificada, la cual es producto de la oxidación de lípidos de la membrana.
En este estudio, las células de fibroblastos se expusieron a edaravone (3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-one), durante 24 horas. Las neuronas motoras espinales diferenciadas fueron expuestas al edaravone durante períodos de 42 a 56 días, cambiando el medio cada 3 días. A continuación, estas células cultivadas se lavaron con solución salina tamponada con fosfato tres veces y se recogieron para cada ensayo.
Bajo estrés oxidativo que aumenta la generación de especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de oxígeno mitocondrial, dos vías de señales principales – una vía de señal dependiente de actividad de caspasa y una vía de señal de la familia MAPK – regulan la apoptosis. Después de una evaluación exhaustiva, se determinó que edaravone inhibe principalmente la apoptosis dependiente de la actividad caspasa.
Como se esperaba, el edaravone mostró actividad de eliminación de especies reactivas de oxígeno y un efecto antioxidante sobre la apoptosis inducida por estrés.
En este estudio, edaravone también mostró eficacia para el desarrollo neuronal en neuronas motoras espinales a pesar del efecto limitado en la expresión de la proteína SMN. La eficacia del desarrollo antioxidante y neural podría explicarse por el hecho de que el edaravone promueve el alargamiento de las neuritas en la neurona motora del modelo derivado de ELA de células humanas y las especies reactivas de oxígeno podrían inducir la degeneración neurítica. Sin embargo, se demostró que el antioxidante N-acetilcisteína no mostró eficacia en el desarrollo neural, aunque fue eficaz en la supresión de la apoptosis inducida por estrés oxidativo en neuronas motoras espinales. Se especula que el edaravone puede ser capaz de promover el alargamiento neural mediante la reducción de las especies reactivas de oxígeno.
En el presente estudio se encontró que el edaravone podría mejorar el desarrollo neuronal alterado de las motoneuronas; sin embargo, tiene un efecto limitado en la expresión nuclear de la proteína SMN. El edaravone inhibió la generación de especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de oxígeno en las mitocondrias de las neuronas motoras derivada-SMA-iPSCs y revertió la apoptosis inducida por estrés oxidativo. También se informó de la posibilidad de que las motoneuronas en la AME se puedan perder a través de la apoptosis mediada por las mitocondrias.
Los autores refieren que el estrés oxidativo podría ser en parte la razón de la apoptosis selectiva de las motoneuronas en la patología de la AME. Sugieren que la apoptosis inducida por el estrés oxidativo podría ser una de las dianas terapéuticas de la AME, y el edaravone ser un agente potencial para el tratamiento de la AME.
Se sabe que el edaravone proporciona altas concentraciones de fármaco en el cerebro y tiene un efecto sobre el sistema nervioso central. Los autores consideran que el edaravone sería adecuado para el uso práctico y podría ser utilizado en estudios adicionales sobre el tratamiento de la AME
Son necesarios estudios más detallados sobre el potencial de los antioxidantes, en particular edaravone, para el tratamiento de la AME.