Severe Brain Involvement in 5q Spinal Muscular Atrophy Type 0, Mendonça RH, Rocha AJ, Lozano-Arango A, Diaz AB, Castiglioni C, Silva AMS, Reed UC, Kulikowski L, Paramonov I, Cuscó I, Tizzano EF, Zanoteli E. Ann Neurol. 2019 Sep;86(3):458-462. doi: 10.1002/ana.25549. Epub 2019 Jul 24.
La AME tipo 0 es la forma más severa de AME asociada al gen SMN que se manifesta desde el nacimiento. La mayoría de los pacientes mueren en las primeras semanas de vida. Sus manifestaciones clínicas se extienden más allá de las afecciones neuromusculares e incluyen cardiopatía congénita, disautonomía con bradicardia, artrogriposis, necrosis vascular y afectación muscular craneofacial. Estas manifestaciones apoyan la idea de que el fenotipo más severo de la AME debería considerarse como una enfermedad multiorgánica.
La afectación del sistema nervioso central está poco documentada en los pacientes con AME. A pesar de que la cognición parece estar preservada en los niños con AME, se ha sugerido algún deterioro cognitivo en los casos más graves. Además, varios artículos en la literatura describen cambios histopatológicos y de imagen en el cerebro de pacientes con AME.
En este trabajo, los autores presentan a 3 pacientes con clínica y diagnóstico genético de AME tipo 0 que sobrevivieron > 1 año. Todos presentaron movimientos fetales disminuidos, insuficiencia respiratoria al nacer, necesitando intubación endotraqueal, hipotonía, comunicación interauricular, hipotonía severa, ausencia del reflejo de succión, arreflexia, escasez de movimientos en los miembros, movimientos oculares conservados. En todos se confirmó 1 única copia de SMN2.
Totos los controles (1 a 3 años) presentaban hipotonía severa, gastrostomia, traqueostomía con ventilación mecánica permanente, ausencia de movimiento en los miembros, oftalmoplejía, diplejía facial y ausencia de contacto visual con el examinador. El perímetro cefálico era normal en los tres pacientes. No se reportaron convulsiones, pero el electroencefalograma mostró descargas epilépticas esporádicas no compatibles con un estatus epiléptico crónico en dos de los tres pacientes. Al mes de vida uno de los pacientes presentó bradicardia.
En todos los pacientes se practicó un estudio de resonancia magnética cerebral (MRI) antes de su segundo mes de vida y posteriormente en el seguimiento (11 meses a 3 años).
En la resonancia magnética cerebral los hallazgos predominantes en la primera prueba en los 3 pacientes fueron: atrofia supratentorial de predominio subcortical, cuerpo calloso cónico y ensanchamiento del surco y los ventrículos. El tálamo, los ganglios basales y cerebelo tenían intensidad de señal y volumen normales. La materia blanca mostró un patrón de mielinización normal.
Se analizaron un amplio espectro de genes no mostrando variantes que pudieran considerarse causantes de malformaciones cerebrales.
Las imágenes de seguimiento mostraron una marcada progresión de la atrofia cerebral supratentorial en todos los casos, caracterizada por una reducción severa de la sustancia blanca y una atrofia severa del hipocampo, con relativa preservación del cerebelo. En dos de los pacientes se evidenció compromiso del tálamo y de los ganglios basales.
Los cambios en la resonancia magnética cerebral presentaron patrones similares en todos los casos, con atrofia leve y ectasia ventricular compensatoria en los primeros meses de vida y progresivo empeoramiento durante la evolución de la enfermedad.
No es del todo posible descartar la participación de eventos hipóxicos / isquémicos como un factor causal de estos hallazgos reportados. La progresión de las lesiones indica que dichos cambios extremos podrían estar relacionados con la reducción severa de la proteína SMN en diferentes estructuras del sistema nervioso central, diferenciándolo de la lesión neuronal hipóxica aguda.
En conclusión, los cambios cerebrales observados en estas formas graves de AME fueron progresivos en el tiempo. Los autores postulan que la reducción severa en los niveles de proteína SMN podría conducir a una disfunción y degeneración encefálica progresiva sin compromiso aparente en el cerebelo. Estas observaciones plantean la pregunta de si la intervención temprana en estos pacientes, ya sea con moduladores de empalme SMN2 o transferencia génica de SMN1, podría interferir o modificar la progresión del compromiso cerebral severo.
La AME tipo 0 es la forma más severa de AME asociada al gen SMN que se manifesta desde el nacimiento. La mayoría de los pacientes mueren en las primeras semanas de vida. Sus manifestaciones clínicas se extienden más allá de las afecciones neuromusculares e incluyen cardiopatía congénita, disautonomía con bradicardia, artrogriposis, necrosis vascular y afectación muscular craneofacial. Estas manifestaciones apoyan la idea de que el fenotipo más severo de la AME debería considerarse como una enfermedad multiorgánica.
La afectación del sistema nervioso central está poco documentada en los pacientes con AME. A pesar de que la cognición parece estar preservada en los niños con AME, se ha sugerido algún deterioro cognitivo en los casos más graves. Además, varios artículos en la literatura describen cambios histopatológicos y de imagen en el cerebro de pacientes con AME.
En este trabajo, los autores presentan a 3 pacientes con clínica y diagnóstico genético de AME tipo 0 que sobrevivieron > 1 año. Todos presentaron movimientos fetales disminuidos, insuficiencia respiratoria al nacer, necesitando intubación endotraqueal, hipotonía, comunicación interauricular, hipotonía severa, ausencia del reflejo de succión, arreflexia, escasez de movimientos en los miembros, movimientos oculares conservados. En todos se confirmó 1 única copia de SMN2.
Totos los controles (1 a 3 años) presentaban hipotonía severa, gastrostomia, traqueostomía con ventilación mecánica permanente, ausencia de movimiento en los miembros, oftalmoplejía, diplejía facial y ausencia de contacto visual con el examinador. El perímetro cefálico era normal en los tres pacientes. No se reportaron convulsiones, pero el electroencefalograma mostró descargas epilépticas esporádicas no compatibles con un estatus epiléptico crónico en dos de los tres pacientes. Al mes de vida uno de los pacientes presentó bradicardia.
En todos los pacientes se practicó un estudio de resonancia magnética cerebral (MRI) antes de su segundo mes de vida y posteriormente en el seguimiento (11 meses a 3 años).
En la resonancia magnética cerebral los hallazgos predominantes en la primera prueba en los 3 pacientes fueron: atrofia supratentorial de predominio subcortical, cuerpo calloso cónico y ensanchamiento del surco y los ventrículos. El tálamo, los ganglios basales y cerebelo tenían intensidad de señal y volumen normales. La materia blanca mostró un patrón de mielinización normal.
Se analizaron un amplio espectro de genes no mostrando variantes que pudieran considerarse causantes de malformaciones cerebrales.
Las imágenes de seguimiento mostraron una marcada progresión de la atrofia cerebral supratentorial en todos los casos, caracterizada por una reducción severa de la sustancia blanca y una atrofia severa del hipocampo, con relativa preservación del cerebelo. En dos de los pacientes se evidenció compromiso del tálamo y de los ganglios basales.
Los cambios en la resonancia magnética cerebral presentaron patrones similares en todos los casos, con atrofia leve y ectasia ventricular compensatoria en los primeros meses de vida y progresivo empeoramiento durante la evolución de la enfermedad.
No es del todo posible descartar la participación de eventos hipóxicos / isquémicos como un factor causal de estos hallazgos reportados. La progresión de las lesiones indica que dichos cambios extremos podrían estar relacionados con la reducción severa de la proteína SMN en diferentes estructuras del sistema nervioso central, diferenciándolo de la lesión neuronal hipóxica aguda.
En conclusión, los cambios cerebrales observados en estas formas graves de AME fueron progresivos en el tiempo. Los autores postulan que la reducción severa en los niveles de proteína SMN podría conducir a una disfunción y degeneración encefálica progresiva sin compromiso aparente en el cerebelo. Estas observaciones plantean la pregunta de si la intervención temprana en estos pacientes, ya sea con moduladores de empalme SMN2 o transferencia génica de SMN1, podría interferir o modificar la progresión del compromiso cerebral severo.
