J. Glascock et al. Treatment Algorithm for Infants Diagnosed with Spinal Muscular Atrophy through Newborn Screening. Journal of Neuromuscular Diseases. 2018
Con el objetivo de desarrollar un algoritmo de tratamiento basado en el número de copias de SMN2 para niños identificados como AME-positivos a través de cribado neonatal, un grupo de trabajo compuesto por 15 expertos en AME participó en un proceso Delphi modificado, moderado por un experto externo neutral. El grupo de trabajo multidisciplinario, reunió a médicos y genetistas expertos en AME además de a un importante grupo de defensa del paciente: el CureSMA.
Aproximadamente, el 95% de todas las personas con AME, en cualquiera de los niveles de severidad fenotípica, tienen una deleción homocigota del gen SMN1. Todas las personas con AME tienen un número de copia variable SMN2, un parálogo del SMN1, que produce niveles bajos pero esenciales de proteína SMN. Generalmente el número de copias de SMN2 se correlaciona inversamente con la gravedad del fenotipo de AME, por lo que mayor número de copia SMN2 está asociado con una presentación fenotípica más leve. En el extremo más severo, una sola copia de SMN2 se asocia con AME tipo 0, caracterizado por debilidad muy grave y una supervivencia muy limitada después del nacimiento.
Existe una fuerte evidencia de que la pérdida irreversible de neuronas motoras en humanos con AME tipo 1 comienza temprano en el período perinatal, con denervación severa en los primeros tres meses y pérdida de más del 90% de las unidades motoras dentro de los seis meses de edad.
El retraso en el diagnóstico es común en la AME. Una búsqueda bibliográfica sistemática reciente que abarca 21 informes de estudios publicados entre los años 2000 y 2014 mostró que las edades medias de inicio de los síntomas fueron de 2,5, 8,3 y 39 meses para AME tipo 1, 2 y 3, respectivamente, mientras que las edades medias ponderadas de confirmación del diagnóstico de AME fueron de 6,3, 20,7 y 50,3 meses para los tipos 1, 2 y 3, respectivamente.
La recomendación general del grupo de trabajo es que todos los niños con dos o tres copias de SMN2 deberían recibir tratamiento inmediato. En el caso de los niños diagnosticados con una o cuatro copias, las recomendaciones de tratamiento son más complicadas.
La recomendación, para los niños asintomáticos con 1 copia de SMN2 al momento del cribado (casos muy raros), es la de tratar de manera inmediata. Si el niño ya es sintomático, los autores sugieren que el especialista determine si el niño y la familia se beneficiarían del tratamiento dependiendo de las condiciones del niño.
No existió consenso en el caso de los niños pre sintomáticos portadores de 4 copias. El grupo de trabajo se dividió por igual en cuanto a si los bebés deberían tratarse inmediatamente o, en su lugar, examinarse cuidadosamente para detectar los primeros signos de síntomas leves para iniciar el tratamiento. Dada esta falta de consenso, se formularon recomendaciones sobre qué estudios y pruebas se deben controlar cuidadosamente y con qué frecuencia deben ocurrir para determinar cuándo se debe iniciar el tratamiento en los lactantes y niños sometidos a espera vigilante.
En el caso de niños con cuatro o más copias de SMN2, que no son tratados inmediatamente con un tratamiento modificador de la enfermedad, los autores sugieren una serie de recomendaciones destinadas al seguimiento y al inicio de tratamiento. Estas recomendaciones están pensadas solamente como pautas. El grupo de trabajo llegó al consenso completo de que el criterio clínico del médico tratante, así como los deseos de la familia del paciente y / o del paciente, deberían ser el factor decisivo sobre cuándo iniciar el tratamiento.
En pacientes con menos de cuatro copias de SMN2, el inicio de la enfermedad suele ser más rápido y severo por lo que no se recomienda diferir el tratamiento para estos pacientes.
Para los pacientes con cuatro copias, en los cuales el tratamiento no se inicie inmediatamente: deberá establecerse un seguimiento rutinario muy cerrado proporcionado por un especialista neuromuscular. Los primeros dos años, cada 3 o 6 meses (si se trata de un raro caso de tipo 1 o 2) y, posteriormente, cada 6 meses o un año.
Se recomiendan las siguientes acciones de seguimiento en pacientes no tratados inicialmente: electromiografía (EMG), monitoreo del potencial de acción muscular compuesto (CMAP), miometría, exámenes físicos y escalas de funciones motoras.
Los cambios y los resultados que acordaron impulsarían el inicio del tratamiento fueron:
En el estudio EMG: c
Valores de CMAP: por debajo de los valores normales para un niño de la misma edad.
Miometria (para niños mayores de 4 años): disminución en el grado de contracción muscular.
Cualquiera de los siguientes cambios en el examen físico: pérdida de reflejos, falta de cumplimiento o regresión en la capacidad para realizar hitos motores, debilidad proximal y debilidad en el enderezamiento o rotación del tronco.
Una caída en la escala en relación a la evaluación previa o una incapacidad de obtener funciones motoras de acuerdo con el desarrollo normal en las escalas de CHOP INTEND, HINE, Hammersmith Infant Neurological Exam expandida, six-minute walk test.
El grupo de trabajo recomendó el desarrollo de materiales o una lista de verificación escrita que los padres o cuidadores que utilizarían en el hogar para ayudar en la vigilancia de posibles signos de AME que desencadenan una reevaluación inmediata. La AME a menudo se detecta por primera vez en pacientes durante el curso de una enfermedad aguda en el entorno hospitalario. Esta lista incluiría, la identificación de cambios significativos en los movimientos del niño, cambio en la voz, llanto débil, aumento de la fatiga sin una mayor actividad, problemas para alimentar a los niños, disminución o pérdida de la función motora previamente alcanzada o respiración abdominal, entre otros.
En conclusión, la identificación de afectados con AME, a través del cribado neonatal, presenta una oportunidad sin precedentes para lograr un beneficio terapéutico máximo a través de la administración de tratamiento pre-sintomático. Las recomendaciones proporcionadas en esta guía están destinadas a ayudar a formular pautas de tratamiento para los niños que dan positivo durante el proceso de evaluación del recién nacido.
Con el objetivo de desarrollar un algoritmo de tratamiento basado en el número de copias de SMN2 para niños identificados como AME-positivos a través de cribado neonatal, un grupo de trabajo compuesto por 15 expertos en AME participó en un proceso Delphi modificado, moderado por un experto externo neutral. El grupo de trabajo multidisciplinario, reunió a médicos y genetistas expertos en AME además de a un importante grupo de defensa del paciente: el CureSMA.
Aproximadamente, el 95% de todas las personas con AME, en cualquiera de los niveles de severidad fenotípica, tienen una deleción homocigota del gen SMN1. Todas las personas con AME tienen un número de copia variable SMN2, un parálogo del SMN1, que produce niveles bajos pero esenciales de proteína SMN. Generalmente el número de copias de SMN2 se correlaciona inversamente con la gravedad del fenotipo de AME, por lo que mayor número de copia SMN2 está asociado con una presentación fenotípica más leve. En el extremo más severo, una sola copia de SMN2 se asocia con AME tipo 0, caracterizado por debilidad muy grave y una supervivencia muy limitada después del nacimiento.
Existe una fuerte evidencia de que la pérdida irreversible de neuronas motoras en humanos con AME tipo 1 comienza temprano en el período perinatal, con denervación severa en los primeros tres meses y pérdida de más del 90% de las unidades motoras dentro de los seis meses de edad.
El retraso en el diagnóstico es común en la AME. Una búsqueda bibliográfica sistemática reciente que abarca 21 informes de estudios publicados entre los años 2000 y 2014 mostró que las edades medias de inicio de los síntomas fueron de 2,5, 8,3 y 39 meses para AME tipo 1, 2 y 3, respectivamente, mientras que las edades medias ponderadas de confirmación del diagnóstico de AME fueron de 6,3, 20,7 y 50,3 meses para los tipos 1, 2 y 3, respectivamente.
La recomendación general del grupo de trabajo es que todos los niños con dos o tres copias de SMN2 deberían recibir tratamiento inmediato. En el caso de los niños diagnosticados con una o cuatro copias, las recomendaciones de tratamiento son más complicadas.
La recomendación, para los niños asintomáticos con 1 copia de SMN2 al momento del cribado (casos muy raros), es la de tratar de manera inmediata. Si el niño ya es sintomático, los autores sugieren que el especialista determine si el niño y la familia se beneficiarían del tratamiento dependiendo de las condiciones del niño.
No existió consenso en el caso de los niños pre sintomáticos portadores de 4 copias. El grupo de trabajo se dividió por igual en cuanto a si los bebés deberían tratarse inmediatamente o, en su lugar, examinarse cuidadosamente para detectar los primeros signos de síntomas leves para iniciar el tratamiento. Dada esta falta de consenso, se formularon recomendaciones sobre qué estudios y pruebas se deben controlar cuidadosamente y con qué frecuencia deben ocurrir para determinar cuándo se debe iniciar el tratamiento en los lactantes y niños sometidos a espera vigilante.
En el caso de niños con cuatro o más copias de SMN2, que no son tratados inmediatamente con un tratamiento modificador de la enfermedad, los autores sugieren una serie de recomendaciones destinadas al seguimiento y al inicio de tratamiento. Estas recomendaciones están pensadas solamente como pautas. El grupo de trabajo llegó al consenso completo de que el criterio clínico del médico tratante, así como los deseos de la familia del paciente y / o del paciente, deberían ser el factor decisivo sobre cuándo iniciar el tratamiento.
En pacientes con menos de cuatro copias de SMN2, el inicio de la enfermedad suele ser más rápido y severo por lo que no se recomienda diferir el tratamiento para estos pacientes.
Para los pacientes con cuatro copias, en los cuales el tratamiento no se inicie inmediatamente: deberá establecerse un seguimiento rutinario muy cerrado proporcionado por un especialista neuromuscular. Los primeros dos años, cada 3 o 6 meses (si se trata de un raro caso de tipo 1 o 2) y, posteriormente, cada 6 meses o un año.
Se recomiendan las siguientes acciones de seguimiento en pacientes no tratados inicialmente: electromiografía (EMG), monitoreo del potencial de acción muscular compuesto (CMAP), miometría, exámenes físicos y escalas de funciones motoras.
Los cambios y los resultados que acordaron impulsarían el inicio del tratamiento fueron:
En el estudio EMG: c
Valores de CMAP: por debajo de los valores normales para un niño de la misma edad.
Miometria (para niños mayores de 4 años): disminución en el grado de contracción muscular.
Cualquiera de los siguientes cambios en el examen físico: pérdida de reflejos, falta de cumplimiento o regresión en la capacidad para realizar hitos motores, debilidad proximal y debilidad en el enderezamiento o rotación del tronco.
Una caída en la escala en relación a la evaluación previa o una incapacidad de obtener funciones motoras de acuerdo con el desarrollo normal en las escalas de CHOP INTEND, HINE, Hammersmith Infant Neurological Exam expandida, six-minute walk test.
El grupo de trabajo recomendó el desarrollo de materiales o una lista de verificación escrita que los padres o cuidadores que utilizarían en el hogar para ayudar en la vigilancia de posibles signos de AME que desencadenan una reevaluación inmediata. La AME a menudo se detecta por primera vez en pacientes durante el curso de una enfermedad aguda en el entorno hospitalario. Esta lista incluiría, la identificación de cambios significativos en los movimientos del niño, cambio en la voz, llanto débil, aumento de la fatiga sin una mayor actividad, problemas para alimentar a los niños, disminución o pérdida de la función motora previamente alcanzada o respiración abdominal, entre otros.
En conclusión, la identificación de afectados con AME, a través del cribado neonatal, presenta una oportunidad sin precedentes para lograr un beneficio terapéutico máximo a través de la administración de tratamiento pre-sintomático. Las recomendaciones proporcionadas en esta guía están destinadas a ayudar a formular pautas de tratamiento para los niños que dan positivo durante el proceso de evaluación del recién nacido.