Históricamente la degeneración de la motoneurona se consideró como el único contribuyente a la expresión clínica de la AME. Sin embargo, en los últimos años se ha comprobado la acumulación de un abrumador conjunto de evidencias de otros tipos de células tanto del sistema nervioso como de otros órganos, que pueden ser componentes claves en el inicio y la progresión de la enfermedad.
En esta revisión, se discute la participación de otras células implicadas en la enfermedad más allá de las motoneuronas, lo que podría tener implicaciones terapéuticas. Es importante establecer, cuando el compromiso de otras células es consecuencia o contributivo al cuadro clínico.
Is spinal muscular atrophy a disease of the motor neurons only: pathogenesis and therapeutic implications? Simone C, Ramirez A, Bucchia M, Rinchetti P, Rideout H. , Papa D, Re DB, Corti S
La AME es causada por mutaciones en el gen de la neurona motora de supervivencia 1 (SMN1), que da como resultado una deficiencia funcional de la proteína SMN, lo que conduce a la degeneración de la motoneurona. Sin embargo, hay una evidencia creciente de que además de las neuronas motoras, otros tipos de células están contribuyendo a la patología de la AME. Las motoneuronas son las células más susceptibles ante la disminución de la SMN. En las formas clínicas más leves, donde se tiene mayores niveles de SMN solo las motoneuronas estarán implicadas, mientras que, en las formas clínicas más severas con niveles más bajos de SMN, las alteraciones se describen en múltiples células, más allá de las motoneuronas. En algunos pacientes con la forma clínica más severa de la AME, pueden presentarse algunas formas de compromiso sistémico, tales como disfunción autonómica, compromiso cardiaco o fractura.
La función del SMN es esencial para cada célula. La AME es causada por diversos grados de reducción en los niveles de SMN. La pérdida completa de la proteína SMN da como resultado la letalidad embrionaria en animales.
Se han observado discretas alteraciones en las neuronas sensitivas e interneuronas en la AME. En general, no está claro si la pérdida de las sinapsis sensitivomotoras es la causa o la consecuencia de la pérdida de la neurona motora. Se describe pérdida de las sinapsis proprioceptivas de las neuronas motoras. Algunos estudios apuntan a la disfunción de la motoneurona como desencadenante del déficits sensorial e interneuronal en la AME. Por el contrario, otros grupos, formulan la hipótesis de que algunos defectos primarios que aparecen en las neuronas sensitivas aferentes pueden contribuir a, o pueden exacerbar, una disfunción secundaria y pérdida de la neurona motora.
Los Astrocitos son el tipo de célula más abundante en el SNC y están presentes tanto en la sustancia blanca como en la gris. Existe una evidencia creciente de que las funciones de los astrocítos están alteradas en las enfermedades neurodegenerativas, lo que da lugar a la hipótesis de que los astrocitos podrían contribuir al proceso de la enfermedad. De hecho, durante la progresión de la enfermedad, los astrocitos pueden volverse reactivos, exhibiendo cambios tanto morfológicos como funcionales. Los estudios celulares han demostrado que los astrocitos participan en la regulación de la función sináptica proporcionando un ambiente presináptico óptimo, desencadenando la maduración sináptica y manteniendo la actividad y la estabilidad sinápticas. En las enfermedades neurodegenerativas, su función se desregula, lo que lleva a la pérdida de las sinapsis centrales.
Las Microglias representa las células inmunes endógenas en la médula espinal y en el cerebro, y median la respuesta inmune innata en el SNC a varios tipos de insultos patógenos. Las células micro y macrogliales tienen un papel importante en la formación, función y eliminación de las sinapsis en condiciones normales y patológicas En el caso de la AME, la activación microglial se observa temprano en la médula espinal del paciente. Los haces gliales son característicos, pero no específicos, de la AME y se hipotetiza que son secundarios a la degeneración neuronal, en lugar de causar la degeneración de las células del asta anterior.
Se describe que niveles bajos de SMN causa cambios en las células de Schwann que dan lugar a una mielinización axonal anormal e interrumpen la deposición de proteínas de la matriz extracelular en los nervios periféricos. Una posible explicación para estos cambios podría ser que bajos niveles de SMN perjudican la regulación de la expresión de las proteínas de la mielina, lo que normalmente ocurre durante el desarrollo postnatal. Al corregir genéticamente los niveles de SMN en células de Schwann, se ha demostraron que estos defectos eran dependientes de SMN y reversibles. Se describe que varias vías están alteradas en las células de Schwann incluyendo el crecimiento, la proliferación, la muerte celular, la supervivencia y el transporte molecular.
Unión neuromuscular y participación de células musculares. Estudios en un modelo de ratón severo de AME han revelado que las etapas sintomáticas tempranas de la enfermedad se caracterizan por anomalías morfológicas y funcionales en la sinapsis; afectando tanto a la unión neuromuscular y a las entradas sinápticas de las neuronas motoras en la médula espinal.
Se sugiere que el SMN tiene múltiples roles en la unidad neuro muscular. Existen evidencias de que el aumento de la expresión del SMN en las neuronas motoras mejora la función sináptica tanto en la unión neuromuscular como en la neurona motora, mientras que la sobreexpresión selectiva de SMN en el músculo restablece la masa muscular sin afectar la integridad sináptica. Por lo que se cree que la SMN podría tener un papel en el crecimiento del músculo que es independiente de su efecto sobre la función sináptica de la motoneurona.
Las biopsias de los músculos cuádriceps y paraespinal de pacientes con AME evidencian que la deficiencia de citocromo-c oxidasa (COX) era mayor en el músculo de pacientes con AME-I y II en comparación con los controles sanos, y que el contenido de mtDNA muscular y la actividad citrato sintasa también se redujeron en los dos tipos de AME. Estos resultados apoyan la idea de que una regulación alterada de la miogénesis y la biogénesis mitocondrial contribuyen a los cambios patológicos en el músculo de los pacientes con AME.
Desarrollo vascular e hypoxia de las neuronas motoras. La hipoxia inducida por defectos vasculares podría generar un mayor daño a la neurona motora. Los modelos de ratón mostraron una vasculatura aberrante en el músculo esquelético proximal postnatal; cambios vasculares similares estaban presentes en pacientes con AME. En ratones, los capilares al nacer son normales, pero no se desarrollan adecuadamente en la médula espinal o en los músculos esqueléticos proximales.
La presencia de alteraciones cardíacas se ha informado en las formas más graves de AME. Se describen anomalías congénitas (ventrículo derecho dilatado, defectos del tabique auricular y ventricular) que se manifiestan durante la cardiogénesis, o secundaria a defectos del sistema nervioso autónomo. El defecto cardíaco congénito más común es un desarrollo anómalo del corazón, denominado síndrome de corazón izquierdo hipoplásico (ver artículo)
Se comprueba un papel crucial de la proteína SMN en el desarrollo cardíaco. Se describe que entre los pacientes con una sola copia de SMN2, la incidencia de defectos septales congénitos se aproxima al 75%; mientras que entre las personas sin AME, su frecuencia es del 1 en 50 millones. Además de los efectos directos en la estructura y función del corazón, los investigadores han observado anomalías en el sistema vascular de los bebés afectados por AME.
Se ha formulado la hipótesis de que la disfunción autónoma y, en particular la disfunción simpática, es una fuente primaria de anomalías de la perfusión vascular en la AME. Debido a que los patrones vasculares y de inervación están estrechamente relacionados, es intuitivamente evidente que existe una relación integral y codependiente entre la inervación y la vascularización en la enfermedad de la neurona motora. Esto ocurre en particular en la AME congénita o de inicio infantil temprano cuando el crecimiento y el desarrollo de la red vascular son críticos.
También se ha documentado el impacto de la deficiencia de SMN en el hueso, el intestino, el páncreas, el sistema inmune y el hígado.
Se sabe que entre los pacientes afectados de AME, hay una alta incidencia de osteopenia severa, fracturas e hipercalcemia, indicativas del papel de la proteína SMN en la función ósea. En los casos más severos se describen fracturas óseas congénitas y se han registrado costillas más delgadas. Se describe una disminución de la densidad mineral ósea al aumentar la edad en pacientes con AME (ver articulo). Recientemente, un estudio reveló un papel clave de la proteína SMN sobre el factor estimulador de osteoclastos, desempeñando un papel en los factores que estimulan el desarrollo esquelético.
En ratones AME la deficiencia de SMN en las neuronas del sistema nervioso entérico (SNE) causa estreñimiento, retraso del vaciamiento gástrico, tránsito intestinal lento y motilidad colónica reducida (similar a lo que se informa en pacientes con AME), en ausencia de anormalidades anatómicas macroscópica o histopatológica. La deficiencia de SMN lleva a interrumpir la transmisión del SNE al músculo liso del colon, pero no causa la pérdida de la neurona entérica. Las alteraciones en el sistema nervioso autónomo contribuyen a las disfunciones intestinales.
En cuanto al páncreas, se ha notificado ocasionalmente en pacientes con AME tipo II y III de diabetes y alteraciones en el metabolismo de la glucosa, y pancreatitis aguda en pacientes con AME Tipo I. El modelo de ratón SMN mostró una localización anormal de las células α productoras de glucagón dentro de los islotes pancreáticos y un aumento en el número de células β productoras de insulina, lo que provocó hiperinsulinemia y aumento de la sensibilidad hepática al glucagón. Dado que estas disfunciones aparecieron después del inicio de los síntomas, el fenotipo pancreático patológico parece ser el resultado directo de la deficiencia de SMN en el páncreas (ver articulo).
En ratones AME se observó insuficiencia hepática. Entre los defectos metabólicos, el metabolismo anormal de los ácidos grasos es el defecto más común informado en pacientes con AME tipo II. En particular, los pacientes con AME sufren de aciduria dicarboxílica leve o moderada y un aumento en el nivel de carnitina esterificada.
En conclusión, si bien es probable que las neuronas motoras tengan una mayor vulnerabilidad a la deficiencia de la SMN, la implicación de diferentes tejidos en la patología de la AME, dentro y fuera del SNC, justifica continuar con investigaciones adicionales. Los autores consideran que la restauración de la expresión de la SMN tanto en el sistema nervioso central como periférico y en otros órganos, será esencial para un tratamiento ideal modificador de la enfermedad.