SMN ALREDEDOR DEL RELOJ: DESREGULACION CIRCADIANA EN TEJIDOS METABOLICOS EN AME presentado por la Dra. Lisa Marie Walter en el Annual Spinal Muscular Atrophy Conference 29Junio–2Julio, 2017 Orlando, FL
El comportamiento y la fisiología están regulados por un ritmo circadiano de 24 horas gobernado por un gen de reloj central y una relación funcional existe entre el ritmo circadiano y la homeostasis metabólica. Tejidos fuera del SNC como el hígado, páncreas, corazón y músculos están afectados en la AME y estos órganos influencian la salud metabólica y monitorizan la expresión de un gen circadiano intrínseco. Varios estudios han reportado anormalidades metabólicas en modelos animales con AME, así como en pacientes, tales como hiperlipidemia, hiperglicemia, alteraciones en la insulina y la glucosa, diabetes mellitus, cetoacidosis diabética. Además, los pacientes con AME presentan trastornos del sueño tales como alteraciones en la microestructura del sueño e hipoxemia e hipercapnia nocturna.
Se emplearon modelos de ratón con AME severa I y tipo II, para evaluar la expresión del RNAm del gen de reloj central en varios tejidos Las parejas reproductoras eran expuestas a 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad desde 3 semanas previas y continuamente luego del nacimiento. Se evaluaron varios tejidos metabólicos regulados por el reloj periféricos (tibial anterior, hígado, corazón, tejido adiposo blanco y tejido adiposo marrón) así como el cordón medular.
Los autores determinaron por primera vez que el gen SMN coordina la expresión circadiana en varios tejidos metabólicos durante el desarrollo temprano. Demostraron además, una ruptura dramática en el rimo circadiano del gen de reloj central (Clock, Amt/Bma1, Per ½, Cry1/2) en tejido metabólicos con AME durante la progresión de la enfermedad. Los autores refieren además, haber encontrado que una exposición controlada a la luz atenúa el fenotipo de la AME y tiene efectos beneficiosos en la sobrevida y el peso. Identificaron varios genes circadianos, aparte del gen de reloj central, los cuales están desregulados en la los ratones AME y se restablecen a una expresión normal cuando las fases de la luz y la oscuridad son controladas.
En conclusión se describe por primera vez una perturbación general del ciclo circadiano en los tejidos metabólicos del ratón AME, lo cual probablemente contribuya a las alteraciones metabólicas y del sueños observados en los ratones AME y en los pacientes. Los autores demuestran además, que el SMN por si mismo contribuye al ritmo circadiano en los tejidos y de manera dependiente de la edad. Finalmente, establecieron que los ratones AME son muy sensibles a la modulación de la luz, resultando en dramáticos cambios en la patología. Este estudio vuelve a evidenciar que el AME es una enfermedad multisistémica, e indica que la pérdida de la proteína SMN tiene un efecto sistémico en el metabolismo circadiano, lo cual tiene implicaciones significativas en el desarrollo de enfoques terapéuticos y en el manejo clínico de estos pacientes.