Intraperitoneal delivery of a novel drug‐like compound improves disease severity in severe and intermediate mouse models of Spinal Muscular Atrophy
La Atrofia Muscular Espinal (AME) es un trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo, que causa debilidad muscular progresiva y que es causada por la pérdida del gen SMN 1. Existe otro gen, el SMN2 casi idéntico al SMN 1, pero que sin embargo, no puede compensar completamente la pérdida del gen SMN1, ya que si bien, mantiene la misma secuencia que el SMN 1, difiere del mismo por la pérdida del exón 7, el cual es esencial para la función de la proteína. Por lo tanto, los compuestos o moléculas que puedan aumentar la inclusión del exón 7 en el SMN 2, o que puedan aumentar la transcripción y la estabilidad de la proteína SMN tienen un gran potencial para el tratamiento del AME.
Nusinersen es un oligonucleótido antisentido que se dirige a la secuencia ISSN1 y que está mostrando mejoría significativa en pacientes con AME. Todavía son necesarios más opciones terapéuticas, ya que la población con AME es clínicamente muy diversa y no todos los pacientes son candidatos al tratamiento, por lo que no todos los pacientes responden de la misma manera al tratamiento, y otros, presentan restricciones en su administración.
Existen además, ensayos clínicos con dos moléculas pequeñas que también van dirigidas al empalme de SMN 2, Branaplam (Novartis, NVS -1, LM010) y Risdiplam (Roche & Genentech, RG 7916, PMID:30044619). Los análogos del NVS -1 mejoran el empalme del exón 7 de SMN 2 y la RG 7916 pertenece a la clase SMN -C de moduladores de empalme Roche/PTC. Estos compuestos elevan la SMN y aumentan la vida media de la proteína SMN.
Un grupo de investigadores de la universidad de Missouri identificaron un nuevo compuesto molecular el LDN 2014 un nuevo modificador de empalme SMN2, el cual muestra buena exposición cerebral después de la inyección intraperitoneal. En este estudio se informa de la eficacia biológica del LDN 2014 administrado por vía intraperitoneal en dos modelos animales de AME: el ratón SMN grave 7 y los ratones SMN intermedios.
Se analizaron los niveles de la proteína SMN en el modelo de ratón SMN grave 7 después de la administración de LDN 2014 comparándolos con los controles, a los cuales se le administró solo el vehículo (DMSO). Se estudió la expresión de la proteína SMN en el cerebro, la médula espinal y el musculo gastrocnemio. La administración del LDN 2014 aumentó significativamente la expresión de la proteína SMN tanto a nivel cerebral como a nivel de la medula espinal en comparación con los ratones no tratados. A nivel del gastrocnemio, no hubo diferencia en la concentración de SMN entre el grupo tratado y el control.
Las inyecciones IP con LDN 2014 aumentan la supervivencia y mejoran el fenotipo de ratones con AME grave. Los ratones tratados con LDN 2014 vivieron más tiempo (200%) y mostraron un aumento de su vida útil (30%) en relación con los ratones no tratados. El aumento de la supervivencia estuvo acompañado por un aumento de peso significativo y de una mejoría de su función motora y de la fuerza muscular en los ratones tratados con LDN 2014 en comparación con los animales con AME con vehículo y sin tratar. En ratones con formas más leves de AME, el LDN-2014 tuvo efectos similares, aumentando su supervivencia, vida útil, peso corporal, mejorando la postura general y la fuerza muscular.
El suministro de LDN 2014 mejora el tamaño de la unión neuromuscular y la maduración en ratones SMN grave 7. Para estudiar la integridad estructural de las unidades motoras se analizaron las uniones neuromusculares (NMJ) en el transverso del abdomen mediante inmunofluorescencia indirecta. La administración de LDN 2014 mejoró significativamente la ocupación de la NMJ, con casi el 90% de las placas terminales ocupadas en los animales tratados en comparación con el 50% – 60% de los animales no tratados. Estos resultados demuestran que el LDN 2014 aumenta la expresión de SMN en tejidos relevantes para la enfermedad, lo que se correlaciona con mejoras fenotípicas de las unidades motoras.
El LDN-2014, aumenta y estabiliza los niveles de la proteína SMN lo que mejora los resultados clínicos en modelos de ratón AME, sobre todo los de gravedad intermedia, lo que podría hacerlos adecuados para beneficiarse clínicamente de la combinación con modificadores de empalme y oligonucleótidos antisentido para prolongar el tiempo entre tratamientos.
Se desconoce el mecanismo por el cual el LDN 2014 altera los niveles de SMN. El mecanismo parece actuar en la estabilización de la proteína SMN derivada del gen SMN 2 humano, así como el gen SMN endógeno (aunque mutado). El examen de los puntos en común de estos genes y/o los reguladores posteriores podría proporcionar información sobre el mecanismo, así como identificar un objetivo para un mayor desarrollo de fármacos.
