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Scholar Rock Anuncia resultados positivos en TOPAZ, el ensayo clínico en fase 2 orientado a pacientes con Atrofia Muscular Espinal (AME) tipos 2 y 3

Scholar Rock la empresa farmacéutica desarrolladora de Apitegromab (SRK-015), presentó el pasado 6 de abril los resultados de 12 meses del ensayo clínico TOPAZ. Este ensayo clínico fase 2, se está llevando a cabo en 16 centros, incluyendo 2 hospitales españoles (Hospital Universitari i Politecnic La Fe y Hospital Sant Joan de Déu).
 
TOPAZ incluye 57 pacientes con o sin tratamiento de nusinersen (spinraza©) desde los 2 a los 21 años, con AME tipos 2 y 3, ambulantes y no ambulantes, distribuidos en tres cohortes de estudio.

Apitegromab constituye una potencial primera terapia dirigida al músculo para los pacientes con AME. Es un inhibidor selectivo de la activación de la miostatina latente que se administra por vía intravenosa cada cuatro semanas.
 
Apitegromab es una terapia dirigida al músculo que busca complementar la necesidad no cubierta de las personas con AME que reciben o no tratamientos específicos para la AME para lograr alcanzar más mejoras funcionales.
 
Se necesita seguir trabajando para desarrollar más evidencia que permita confirmar el potencial que apitegromab puede ofrecer para lograr mejoras funcionales significativas. Scholar Rock se plantea iniciar un ensayo a finales de 2021 y explorar su potencial en otras áreas de la enfermedad. Los 57 pacientes que completaron el ensayo TOPAZ de 12 meses han optado por el período de prórroga.
 
A continuación, la traducción ofrecida por FundAME del comunicado de Scholar Rock.
 
Scholar Rock anuncia resultados positivos de 12 meses del ensayo clínico de fase 2 de TOPAZ Evaluación de Apitegromab en pacientes con Atrofia Muscular Espinal (AME) de tipo 2 y 3

 
Abril 6, 2021

- Los datos demuestran además la prueba de concepto del potencial terapéutico de apitegromab en pacientes con AME de tipo 2 y 3

- Se espera que el ensayo de registro de fase 3 se inicie a finales de 2021

- La Agencia Europea del Medicamento (EMA) garantizó la designación de Medicamento Prioritario (PRIME) al apitegromab, reconociendo las necesidades médicas no cubiertas de los pacientes con AME

- Scholar Rock organiza un webcast hoy a las 8:00am ETCAMBRIDGE, Mass.--(BUSINESS WIRE)--Abril 6, 2021-- Scholar Rock (NASDAQ:SRRK), una compañía biofarmacéutica en fase clínica centrada en el tratamiento de enfermedades graves en las que los factores de crecimiento protéico desempeñan un papel fundamental, ha anunciado hoy datos de primera línea positivos del ensayo clínico de fase 2 TOPAZ que evalúa apitegromab (SRK-015) en pacientes con atrofia muscular espinal (AME) de tipo 2 y 3.

“Estos datos de primera línea de 12 meses proporcionan un apoyo adicional hacia el establecimiento de apitegromab como una potencial primera terapia dirigida al músculo para los pacientes con AME”, dijo Yung Chyung, M.D., Director Médico de Scholar Rock. “Los hallazgos también ofrecen importantes conocimientos sobre la biología de la miostatina y nuestro enfoque científico de dirigirse a las formas latentes de los factores de crecimiento. Esperamos avanzar en el desarrollo y la investigación de apitegromab, ya que planeamos iniciar un ensayo crucial en la AME a finales de 2021 y explorar su potencial en otras áreas de la enfermedad.”



Los resultados clave del análisis de primera línea de 12 meses incluyen:
 
  • Cohorte 1: 5-21 años de edad, tipo 3 ambulatorio, dosis de 20 mg/kg en monoterapia y en combinación con nusinersen:

  • Se observó un cambio medio desde el inicio en la Escala Revisada de Hammersmith (RHS) de un descenso de 0,3 puntos.

  • La mayoría de los pacientes de la cohorte (57%, 13/23 de los pacientes) mantuvieron o mejoraron su función motora,

  • como se refleja en un cambio de > 0 puntos desde el inicio en la puntuación de la RHS, y el 22% de los pacientes (5/23) lograron un aumento de > 3 puntos desde el inicio.

  • Los resultados sugieren un posible efecto clínico en determinados pacientes de esta población.

  • Cohorte 2: 5-21 años de edad, tipo 2 y tipo 3 no ambulatorios que iniciaron nusinersen ≥5 años, dosis de 20 mg/kg:

  • Se observó un cambio medio con respecto a la línea de base en la Escala Funcional Motora Expandida de Hammersmith (HFMSE) de una mejora de 0,6 puntos.

  • La mayoría de los pacientes (64%, 9/14 de los pacientes) lograron un aumento de más de 1 punto con respecto al valor inicial y el 29% de los pacientes (4/14) lograron un aumento de más de 3 puntos con respecto al valor inicial.

  • Los resultados apoyan la posible durabilidad de las mejoras en la función motora observadas en el análisis intermedio de seis meses.

  • Cohorte 3: ≥2 años de edad, tipo 2 que iniciaron nusinersen <5 años de edad:

  • Se observó un cambio medio en la HFMSE con respecto a la línea de base de 7,1 puntos y 5,3 puntos de mejora en las secciones de dosis de 20 mg/kg y 2 mg/kg, respectivamente.

  • En toda la cohorte, el 59% de los pacientes (10/17) lograron un aumento de más de 5 puntos y el 35% de los pacientes (6/17) lograron un aumento de más de 10 puntos desde el inicio.

  • Los resultados demuestran nuevas mejoras en la función motora más allá de los que se había observado en el análisis intermedio de seis meses.

  • Se siguió observando la respuesta a la dosis en función de la eficacia clínica (mejoras en el HFMSE) y la farmacodinámica (compromiso con el objetivo). 

  • No se identificaron señales de seguridad para apitegromab a partir del análisis de primera línea de 12 meses. Los cinco acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (EAT) notificados con mayor frecuencia fueron cefalea, pirexia, infección de las vías respiratorias superiores, tos y nasofaringitis.

  • Los 57 pacientes que completaron el ensayo TOPAZ de 12 meses han optado por el período de prórroga.

“Estos resultados de 12 meses del ensayo de fase 2 de apitegromab TOPAZ se han basado en los emocionantes resultados provisionales de 6 meses anunciados anteriormente”, dijo el Dr. Thomas Crawford, profesor de neurología de la Facultad de Medicina de Johns Hopkins e investigador principal del ensayo TOPAZ. “Parece que hay un potencial prometedor para una terapia dirigida al músculo que complementará la necesidad no cubierta que aún es evidente, y probablemente emergente, en muchos individuos con AME que reciben terapias que mejoran el SMN. Aunque queda mucho trabajo por hacer, creo que los resultados son una noticia maravillosa para la comunidad AME, y estoy entusiasmado con el potencial que apitegromab puede ofrecer para lograr más mejoras funcionales significativas.”

Resumen detallado de los resultados de primera línea a 12 meses de TOPAZ por cohorte


Apitegromab es un inhibidor selectivo de la activación de la miostatina latente. En el ensayo de prueba de concepto de fase 2 de TOPAZ se inscribieron 58 pacientes con AME de tipo3 en 16 centros de estudio de Estados Unidos y Europa. El ensayo evaluó la seguridad y la eficacia de apitegromab intravenoso en dosis cada cuatro semanas (Q4W) durante un período de tratamiento de 12 meses. Cuatro pacientes (uno en la cohorte 2 y tres en la cohorte 3) perdieron tres dosis consecutivas de apitegromab en el transcurso del periodo de tratamiento de 12 meses debido a las restricciones de acceso al centro relacionadas con COVID-19 y están excluidos del análisis primario preespecificado de intención de tratamiento.



Cohorte 1: En esta cohorte abierta de una sola sección se inscribieron 23 pacientes con AME de tipo 3 ambulatoria. Los pacientes fueron tratados con 20 mg/kg de apitegromab como monoterapia o junto con una terapia reguladora del SMN aprobada (nusinersen). Los objetivos primarios de la cohorte 1 fueron evaluar la seguridad y el cambio medio desde el inicio en el RHS tras 12 meses de tratamiento.

En la cohorte 1 (población agrupada), el cambio medio desde el inicio en la puntuación del RHS fue de 0,3 puntos de disminución. Los datos de eficacia de la cohorte 1 sugieren un posible efecto clínico de apitegromab en determinados pacientes de esta población, ya que el 57% de los pacientes observaron un mantenimiento o una mejora de la puntuación del RHS (cambio de más de 0 puntos respecto al valor inicial) y el 22% de los pacientes lograron al menos un aumento de 3 puntos en la puntuación del RHS respecto al valor inicial.


 
Cohorte 1



 
Cohorte 2: Esta cohorte abierta de una sola sección inscribió a 15 pacientes con AME de tipo 2 o no ambulatoria de tipo 3 y que ya estaban recibiendo tratamiento con un regulador del SMN aprobado (nusinersen) iniciado a la edad de 5 años o más. Un paciente se perdió tres dosis consecutivas de apitegromab debido a las restricciones de acceso al sitio relacionadas con COVID-19 y fue excluido del análisis primario preespecificado de intención de tratamiento. Los objetivos primarios de la cohorte fueron evaluar la seguridad y el cambio medio desde el punto de partida en el HFMSE tras 12 meses de tratamiento.

Los datos de eficacia de la cohorte 2 demuestran una mejora de la función motora con respecto al inicio. El cambio medio en la puntuación de HFMSE con respecto al inicio fue un aumento de 0,6 puntos. La mayoría (64%) de los pacientes lograron al menos un aumento de 1 punto en el HFMSE y el 29% de los pacientes lograron al menos un aumento de 3 puntos en el HFMSE desde el inicio. Se observó una posible durabilidad del efecto hasta los 12 meses de tratamiento.

Se identificó a un paciente de la cohorte 2 que había recibido tratamiento concomitante con un inhibidor de la acetilcolinesterasa antes y durante el estudio, lo que no estaba permitido por el protocolo del ensayo. Este paciente experimentó un descenso de 7 puntos en la puntuación HFMSE en el punto de tiempo de 12 meses. En el análisis por protocolo llevado a cabo de acuerdo con el enfoque preespecificado, que excluye a este paciente, así como al paciente que perdió tres dosis consecutivas debido a las restricciones de acceso al sitio relacionadas con COVID-19, el cambio medio desde la línea de base en la puntuación HFMSE para la Cohorte 2 fue una mejora de 1,2 puntos.

 
Cohorte 2

Cohorte 3: Esta parte del ensayo, aleatoria, doble ciego y de secciones paralelas, incluyó a pacientes AME de tipo 2 que habían iniciado el tratamiento con un regulador del SMN aprobado (nusinersen) antes de los cinco años de edad. Veinte pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir la dosis baja (apitegromab 2 mg/kg Q4W) o la dosis alta (apitegromab 20 mg/kg Q4W); ambas secciones de tratamiento fueron en conjunto con una terapia aprobada de un regulador de SMN (nusinersen). Tres pacientes (dos en la sección de dosis alta y uno en la sección de dosis baja) se perdieron tres dosis consecutivas de apitegromab debido a las restricciones de acceso al sitio relacionadas con COVID-19 y fueron excluidos del análisis primario preespecificado de intención de tratamiento. Los objetivos primarios de la cohorte fueron evaluar la seguridad y el cambio medio desde la línea de base en HFMSE después de 12 meses de tratamiento.

Los datos de eficacia de la cohorte 3 demuestran nuevas mejoras en la función motora en relación con lo observado en el análisis intermedio de seis meses. El cambio medio en la puntuación de la HFMSE con respecto al valor inicial fue de 7,1 puntos y de 5,3 puntos para las secciones de dosis de 20 mg/kg y 2 mg/kg, respectivamente. La mayoría (59%) de los pacientes de la cohorte 3 lograron un aumento de al menos 5 puntos en la HFMSE y el 35% de los pacientes lograron un aumento de más de 10 puntos en la HFMSE con respecto al valor inicial.

Se observó una respuesta a la dosis; la dosis de 20 mg/kg logró mejoras medias numéricamente mayores en las puntuaciones de HFMSE desde el inicio que la dosis 2 mg/kg en todos los puntos temporales evaluados en el periodo de tratamiento de 12 meses. La respuesta a la dosis observada clínicamente fue coherente con los resultados farmacodinámicos (compromiso con el objetivo). Tanto la dosis de 20 mg/kg comolade2 mg/kg produjeron niveles elevados de compromiso con el objetivo (aumento de 100 veces con respecto al valor inicial), pero la dosis de 20 mg/kg produjo un nivel absoluto de compromiso con el objetivo relativamente mayor.

 

Perfil global de seguridad y tolerabilidad:
 
  • La incidencia y la gravedad de los acontecimientos adversos fueron coherentes con la población de pacientes subyacente y el tratamiento de base.

  • Los cinco EAE más frecuentes notificados fueron dolor de cabeza (24%), pirexia (22%), infección del tracto respiratorio superior (22%), tos (22%) y nasofaringitis (21%).

  • Cinco pacientes experimentaron un acontecimiento adverso grave emergente del tratamiento, todos ellos evaluados por el respectivo investigador del ensayo como no relacionados con el apitegromab:

  • Un paciente tratado con una dosis de 2 mg/kg (cohorte 3) fue hospitalizado debido a hipertrofia adenoidea e hipertrofia amigdalina para realizar una adenoamigdalectomía programada (Grado 2). El evento se resolvió sin secuelas.

  • Dos pacientes tratados con dosis de 20 mg/kg (ambos de la cohorte 1) con incapacidad para caminar considerada una discapacidad significativa (ambos de grado 3). Los eventos siguen su curso.

  • Un paciente tratado con una dosis de 20 mg/kg (cohorte 1) fue hospitalizado con síndrome post-punción lumbar (grado 2). Evento resuelto sin secuelas.

  • Un paciente tratado con dosis de 20 mg/kg (cohorte 1) fue hospitalizado debido a una infección viral de las vías respiratorias superiores (grado 2). El evento se resolvió sin secuelas.

  • Un paciente (cohorte 1) presentó un síndrome post-punción lumbar de grado 3 no grave; el investigador del ensayo consideró que no estaba relacionado con el apitegromab. El evento se resolvió sin secuelas.

  • Un paciente (cohorte 1) dejó de participar en el ensayo debido a una fatiga muscular de grado 2 que comenzó antes del inicio de la dosis del fármaco del estudio; el investigador del ensayo consideró que no estaba relacionado con el apitegromab.Los anticuerpos antifármaco (ADA) estuvieron presentes en títulos bajos tras el tratamiento con apitegromab en tres de los 58 pacientes inscritos. No se observó ningún impacto aparente en la exposición al fármaco y no se asoció a ninguna reacción de hipersensibilidad.

Otras posibles áreas de enfermedad para el apitegromab: Scholar Rock cree que el apitegromab tiene potencial de aplicación en múltiples tipos de AME, así como en otras indicaciones neuromusculares. Basándose en las evaluaciones de las indicaciones en curso, la empresa ha identificado la distrofia muscular de Becker (DMO) que afecta a unos 20.000 individuos en los Estados Unidos y la UE(a), como la siguiente indicación potencial del apitegromab. La empresa está planificando un ensayo de prueba de concepto con el objetivo de iniciarlo en 2022. Scholar Rock sigue explorando otras indicaciones relacionadas con la miostatina en las que las fibras de contracción rápida pueden desempeñar un papel importante en la función motora.

Conferencia telefónica/webcast:
Scholar Rock organizará una teleconferencia y una transmisión por internet de los resultados del ensayo clínico de fase 2 de apitegromab TOPAZ hoy a las 8:00 a.m., hora del este. Para participar en la teleconferencia, marque el 833-519-1308 (nacional) o el 914-800-3874 (internacional) y haga referencia al número de identificación de la conferencia: 4196782. También se podrá acceder a una retransmisión por internet de la llamada en la sección de inversores y medios de comunicación del sitio web de Scholar Rock en http://investors.scholarrock.com. Una repetición archivada del webcast estará disponible en el sitio web de Scholar Rock en: http://scholarrock.com durante aproximadamente 180 días después de la presentación

(a) “Distrofia muscular: Panorama y previsión de la enfermedad”. DRG Reports, junio de 2020

Acerca de la AME

La atrofia muscular espinal (AME) es un trastorno genético poco frecuente y a menudo mortal que suele manifestarse en niños pequeños. Se calcula que entre 30.000 y 35.000 pacientes padecen AME en Estados Unidos(1) y Europa(2). Se caracteriza por la pérdida de neuronas motoras, atrofia de los músculos voluntarios de las extremidades y el tronco y debilidad muscular progresiva, La patología subyacente de la AME está causada por una producción insuficiente de la proteína SMN (supervivencia de la motoneurona), esencial para la supervivencia de las motoneuronas, y está codificada por dos genes, SMN1 y SMN2(3). Aunque se ha avanzado en el desarrollo de terapias que abordan el defecto genético subyacente de la AME, sigue habiendo una gran necesidad insatisfecha de terapias que aborden directamente la atrofia muscular.

Lally, C. et al. Estimación indirecta de la prevalencia de la atrofia muscular espinal tipo I, II y III en los Estados Unidos. Revista Orphanet de enfermedades raras. (2017) 12:175.

Documento informativo para la reunión de SMA Europe, TREAT-NMD y la Agencia Europea del Medicamento sobre la preparación de los ensayos clínicos en la Atrofia Muscular Espinal (AME). Preparado por SMA Europe y TREAT-NMD. 11 de noviembre de 2016.

Parente, V. y Corti, S. Advances in spinal muscular atrophy therapeutics. Avances terapéuticos en trastornos neurológicos. (2018) 11:1.Sobre Apitegromab

Apitegromab (SRK-015) es un inhibidor selectivo de la activación de la miostatina latente y es un producto candidato en investigación para el tratamiento de pacientes con atrofia muscular espinal (AME). La miostatina, un miembro de la superfamilia de factores de crecimiento TGFβ, se expresa principalmente en las células musculares esqueléticas, y la ausencia de su gen se asocia con un aumento de la masa y la fuerza muscular en múltiples especies animales. Scholar Rock cree que la inhibición de la activación de la miostatina latente con apitegromab puede promover una mejora clínicamente significativa de la función motora.

El ensayo clínico de fase 2 de TOPAZ en pacientes con AME de tipo 2 y 3 está en fase de extensión (NCT03921528). La Agencia de Alimentos y Medicamentos de EE.

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha concedido la designación de medicamento huérfano (ODD) y de enfermedad pediátrica rara (RPD), y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha concedido la designación de medicamento prioritario (PRIME) y de medicamento huérfano al apitegromab para el tratamiento de la AME. La eficacia y la seguridad del apitegromab no se han establecido y el apitegromab no ha sido aprobado para ningún uso por la FDA o cualquier otra agencia reguladora.


Acerca de Scholar Rock

Scholar Rock es una empresa biofarmacéutica en fase clínica centrada en el descubrimiento y desarrollo de medicamentos innovadores para el tratamiento de enfermedades graves en las que la señalización por factores de crecimiento proteicos desempeña un papel fundamental. Scholar Rock está creando una línea de productos candidatos novedosos con el potencial de transformar la vida de los pacientes que sufren una amplia gama de enfermedades graves, como trastornos neuromusculares, cáncer, fibrosis y anemia. El planteamiento de Scholar Rock sobre los mecanismos moleculares de activación del factor de crecimiento le ha permitido desarrollar una plataforma propia para el descubrimiento y desarrollo de anticuerpos monoclonales que se dirigen local y selectivamente a estas proteínas de señalización a nivel celular. Al desarrollar productos candidatos que actúan en el microambiente de la enfermedad, la empresa pretende evitar los retos históricos asociados a la inhibición de los factores de crecimiento para obtener un efecto terapéutico. Scholar Rock cree que su enfoque en factores de crecimiento biológicamente validados puede facilitar una vía de desarrollo más eficiente. Para más información, visite https://scholarrock.com/ o siga a Scholar Rock en Twitter (@ScholarRock) y LinkedIn 

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Declaraciones prospectivas

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