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AveXis presenta datos sólidos en la AAN que demuestran la eficacia de Zolgensma® en un amplio espectro de pacientes con atrofia muscular espinal (AME)

05 de mayo de 2019

 

  • Los datos preliminares informados por primera vez de STRONG en afectados de AME Tipo 2 revelaron unos rápidos incrementos en la función motora e importantes logros con Zolgensma intratecal (onasemnogene abeparvovec-xioi; AVXS-101).

  • Los nuevos datos provisionales de STR1VE en AME Tipo 1 continuaron mostrando una supervivencia prolongada libre de eventos, incrementos en la función motora y alcances de hitos significativos consistentes con el ensayo en Fase 1 START.

  • Los datos preliminares revelados por primera vez del ensayo SPR1NT en AME presintomáticos mostraron que se alcanzaros los hitos motores apropiados correspondientes con su edad.

Basilea, 5 de mayo de 2019 - AveXis, una compañía de Novartis, reveló hoy datos provisionales de los ensayos en curso del producto en investigación Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec-xioi; AVXS-101) 1 que mostraron resultados positivos en un amplio espectro de pacientes afectados de Atrofia Muscular Espinal (AME). Estos incluyeron una presentación inicial de resultados del ensayo en Fase 1 STRONG, que mostraron ganancias en la función motora y logros importantes en pacientes con AME Tipo 2 a través de la administración intratecal (IT); los nuevos datos del ensayo en Fase 3 STR1VE, continuaron mostrando una supervivencia prolongada libre de eventos, aumentos en la función motora y alcances de hitos significativos, consistentes con el ensayo en Fase 1 START; y la primera presentación de datos del ensayo en Fase 3 SPR1NT, que mostró que se alcanzaron hitos motor consistentes con el desarrollo normal, en pacientes con AME tratados de forma presintomática. Estos datos se presentaron durante la reunión anual de la Academia Americana de Neurología (AAN) de 2019.


"Con solo una dosis, observamos que Zolgensma proporciona una supervivencia prolongada, una rápida mejora en la función motora e hitos importantes que los pacientes nunca experimentan si su enfermedad no se trata", comentó David Lennon, presidente de AveXis. "Estos sólidos datos presentados en la AAN representan un creciente conjunto de pruebas que respaldan el uso de Zolgensma como una posible terapia fundacional para el tratamiento de la AME sobre un amplio espectro de afectados”.

Fase 1 Datos del ensayo STRONG a 8 de marzo de 2019

 

STRONG es un ensayo multicéntrico en Fase 1, abierto, comparativo de dosis, diseñado para evaluar la seguridad y la tolerabilidad en la administración única de Zolgensma por vía IT en pacientes con AME Tipo 2, con tres copias del gen SMN2, y que son capaces de sentarse, pero no pueden estar en pie o caminar en el momento de ingresar al estudio. Los pacientes se estratificaron en dos grupos según la edad en el momento de la administración: pacientes que son> = 6 meses pero <24 meses, y pacientes que son> = 24 meses pero <60 meses. El principal resultado de eficacia para los pacientes que estaban entre los> = 6 a <24 meses de edad es la capacidad de permanecer en pie sin apoyo> = 3 segundos; El principal resultado de eficacia para los pacientes de entre> = 24 a> 60 meses de edad es el cambio en la puntuación de Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) desde el inicio de la administración. Se están evaluando tres concentraciones de dosificación. Solo 3/34 (8,8 por ciento) pacientes se excluyeron debido a la elevada cantidad de anticuerpos AAV9.

Los pacientes en el ensayo STRONG mostraron una mejoría en la función motora, con 19 pacientes (12/12 administrados entre los> = 24 a <60 meses de edad y 7 se administraron entre los > = 6 a <24 meses de edad, que posteriormente alcanzaron la edad suficiente para ser evaluados en la escala HSMSE) con un aumento promedio de 4.2 puntos desde el comienzo en la escala HFMSE hasta la última visita de valoración en el ensayo (entre los 5-12 meses después del tratamiento). La mitad de los pacientes (6/12) que tenían> = 24 meses en el momento de la administración experimentaron una mejora de> = 3 puntos desde el inicio en HFMSE al mes de la administración. Desde la administración, se lograron 22 hitos motores en 10 pacientes de acuerdo con la Escala Gross Motor de Bayley-III en los grupos de tratamiento de Dosificación A y Dosificación B, incluidos dos pacientes que alcanzaron la capacidad de permanecer de pie independientemente, uno de los cuales consiguió caminar independientemente en el grupo de menor edad, y un paciente adicional que obtuvo la capacidad de caminar con asistencia en el grupo de más edad. La mediana de duración del seguimiento fue de 6,5 meses. Los datos de eficacia de la Dosificación C no se presentan porque el período de reclutamiento no se ha completado.


Todos los pacientes (n = 30) sobreviven. Hubo dos eventos adversos graves relacionados con el tratamiento. Ambos fueron debido a la elevación de las transaminasas. La frecuencia de los pacientes con eventos adversos derivados de la elevación de la transaminasa parece ser menor que los observados cuando la administración de Zolgensma es intravenoso (IV). "Con un promedio de poco más de seis meses de datos disponibles para estos pacientes afectado de AME Tipo 2, tras el inicio del tratamiento con Zolgensma, nos complace ver que están alcanzado nuevos hitos motores, incluida la capacidad de permanecer en pie y caminar", dijo Olga Santiago, MD, Jefe de Medicina Oficial de avexis. "Sobre la base de estos primeros datos prometedores, planeamos acercarnos a los reguladores para definir la ruta de registro para la administración intratecal de Zolgensma".

 

Datos del ensayo en Fase 3 STR1VE, a 8 de marzo de 2019
 

El STR1VE es un ensayo abierto, de un solo brazo, de dosis única y multicéntrico en los E.E. U.U., diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de una administración intravenosa única de Zolgensma en pacientes con AME Tipo 1 que son <6 meses de edad en el momento de inicio de la terapia génica, con una o dos copias del gen de respaldo SMN2 y que tienen una eliminación del gen SMN1 bi-alélica o mutaciones puntuales. Hasta el 8 de marzo de 2019, de los 20 pacientes que habrían alcanzado los 10,5 meses de edad o haber suspendido el ensayo antes de los 10,5 meses, 19 (el 95 por ciento) sobrevivieron sin ventilación permanente. De los 15 pacientes que pudieron haber alcanzado los 13,6 meses de edad o haber suspendido el ensayo antes de los 13,6 meses, 13 (87 por ciento) sobrevivieron sin ventilación permanente. La historia natural no tratada indica que solo entre el 50 y el 25 por ciento de los bebés con AME Tipo 1 sobreviven sin eventos a los 10.5 meses de edad y a los 13.6 meses de edad, respectivamente. La edad media fue de 14,4 meses. Como se ha comentado con anterioridad, un paciente falleció por insuficiencia respiratoria, que tanto el investigador como Junta independiente de Control de Seguridad de Datos, consideraron que no es debido al tratamiento. Este paciente había demostrado una mejora motora significativa antes del evento, con un aumento de 27 puntos en CHOP-INTEND desde la línea de base cinco meses después de la administración.

Las puntuaciones obtenidas en la Prueba Infantil de Trastornos Neuromusculares del Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP-INTEND) aumentaron en un promedio de 6.9 puntos al mes, 11.7 puntos en tres meses y 14.3 puntos cinco meses después de la transferencia de genes, lo que refleja una mejora en la función motora desde el inicio.

Veintiún de los 22 pacientes (95 por ciento) obtuvieron una puntuación de CHOPINTEND de> = 40. Los pacientes tratados con Zolgensma siguieron logrando hitos motores, incluido un paciente que pudo gatear, un paciente que pudo ponerse en pie y 11 pacientes que podían sentarse sin apoyo durante al menos 30 segundos de acuerdo con los criterios de la escala Gross Motor de Bayley-III, hitos que bebés afectados de AME Tipo 1 nunca alcanzan en su historia natural. Los 11 pacientes (50%) lograron la capacidad de sentarse sin apoyo a una edad media de 11,9 meses y a una media de 8,2 meses después del inicio del tratamiento.

Las observaciones de seguridad en STR1VE son comparables a las observadas en la prueba START de Fase 1. Los eventos adversos observados incluyen transaminasas elevadas, disminución del recuento de plaquetas y trombocitopenia.

Estos datos provisionales del ensayo multicéntrico, Fase 3 STR1VE son consistentes con los arrojados por el ensayo FASE 1 del START y están en el camino de que se confirmen esos resultados.

Datos del ensayo en Fase 3 SPR1NT, a 8 de marzo de 2019 

El SPR1NT es un ensayo de fase 3, abierto, de un solo brazo y multicéntrico, diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de una administración intravenosa única de Zolgensma en pacientes presintomáticos con AME y dos o tres copias de SMN2 con = <6 semanas de edad. La medición del resultado primario para pacientes con dos copias de SMN2 consisten en sentarse independientemente durante> = 30 segundos a los 18 meses. La medición del resultado primario para pacientes con tres copias de SMN2 consiste en permanecer de pie sin apoyo durante al menos tres segundos a los 24 meses.

Hasta el 8 de marzo de 2019, todos los pacientes (18/18) * continuaban vivos y libres de eventos. Entre los pacientes con dos copias de SMN2 (n = 8), se logró una mejoría media de 8.9 puntos con respecto al valor inicial en la escala CHOP-INTEND un mes después de la administración, y se obtuvo una puntuación media de 8.4 puntos en el Gross Motor de Bayley-III en el segundo mes. Todos los pacientes en este grupo lograron o mantuvieron una puntuación de CHOP-INTEND de 50 puntos, con cuatro pacientes que consiguieron 60 puntos y tres pacientes que obtuvieron la puntuación máxima de 64 puntos.

Los pacientes con dos copias de SMN2 alcanzaron los hitos motores propios de su edad, incluidos cuatro pacientes que podían sentarse sin apoyo durante al menos 30 segundos acorde a los criterios de la Escala Gross Motor de Bayley-III, y un paciente que podría permanecer en pie con asistencia durante> = 2 segundos. La historia natural de los pacientes no tratados indica que los pacientes con dos copias de SMN2 nunca logran sentarse sin ayuda. La median de duración del seguimiento es de 5,4 meses y la media de edad es de 6,1 meses. 


Los eventos adversos graves fueron casos de crup (laringotraqueobronquitis) (n = 1), letargo (n = 1) e hipercalcemia (n = 1), los cuales se resolvieron y los investigadores no los consideraron relacionados con el tratamiento. Otros eventos adversos observados consistieron en transaminasas elevadas, creatina fosfoquinasa MB en sangre elevada y troponina elevada.

"La AME es rápidamente progresiva, y sabemos que intervenir lo antes posible en el curso de la enfermedad es fundamental para rescatar las neuronas motoras y preservar la función motora", dijo Santiago. "Los pacientes tratados con Zolgensma antes del inicio de los síntomas están logrando hitos motores acordes con su edad y en línea con un desarrollo normal. Estos datos del ensayo SPR1NT refuerzan el potencial que Zolgensma tiene como tratamiento fundamental para los pacientes afectado de AME".

Un paciente se reclutó en SPR1NT con cuatro copias de SMN2 y se evaluó la seguridad, pero no la eficacia, ya que este paciente no cumplía con los criterios de intención para tratar.

 

 

   

 

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