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La influencia del gen SMN2

 

Todos los pacientes con AME tienen al menos una copia del gen SMN2 cuya función no evita la aparición de la enfermedad pero, por regla general, cuantas más copias tiene un paciente, el fenotipo es menos grave.

 

La diferencia crítica entre el gen SMN1 y el SMN2 es un cambio único de nucleótido en el exón 7, que hace que el gen SMN1 genere el transcrito completo mientras que, en la gran mayoría de casos, el transcrito correspondiente al gen SMN2 carezca del exón 7 (Figura 2) (LORSON Y ANDROPHY, 2000). Aún no está totalmente comprobado que la exclusión del exón 7 sea por la falta de reconocimiento como exón al inhibirse un ESE (exonic splicing enhancer) (CARTEGNI Y KRAINER, 2002) o por potenciarse un ESS (exonic splicing silencer) (Kashima y Manley, 2003).

La ausencia del gen SMN1 se ha visto asociada a un amplio espectro de manifestaciones incluyendo casos de forma tipo I congénita grave (conocidas como AME tipo 0), hasta hermanos asintomáticos o mínimamente afectados de pacientes con AME de la forma crónica (tipo II o III). La influencia que el gen SMN2 podría tener en el fenotipo final, ya había sido contemplada por LEFEBVRE Y COLS., en el trabajo original de identificación del gen: se observó que los pacientes con AME tipo III mostraban una mayor intensidad en la banda que correspondía al gen SMN2 (o centromérico en el artículo) cuando se los comparaba con el tipo I. Estudios posteriores indicaron que una de las diferencias más importante entre los tres tipos de AME resultó ser el número de copias del gen SMN2. Los pacientes con AME tipo I serían la consecuencia de deleciones y los pacientes con AME tipo III de conversiones del gen SMN1 en gen SMN2.

En general, los pacientes con AME tipo I tendrían una o dos copias de gen SMN2 mientras que los pacientes con tipo II y III tendrían de 3 a 5 copias (LEFEBVRE Y COLS., 1995, FELDKÖTTER Y COLS., 2002).

Asimismo, se ha observado que los genes híbridos SMN1-SMN2 (presentes en un 5- 10% de los casos) también se asocian a los tres tipos de AME. Dichas conversiones representan el reemplazo del gen telomérico por el centromérico y se postula que los pacientes con tipo I tendrían alelos con deleciones genuinas, los de tipo III alelos con conversiones gènicas y los de tipo II un alelo con deleción genuina y otro con conversión génica (CUSCÓ Y COLS., 2001). Sin embargo hay casos que no se ajustan a estas observaciones. La secuencia del gen SMN2 predice una proteína SMN similar a la del SMN1 y en ausencia de este último gen se ha detectado proteína de SMN2 en pacientes con AME aunque en menor cantidad (LEFEBVRE Y COLS., COOVERT Y COLS., 1997). No existe ningún paciente en el que se haya detectado deleción de ambos genes concomitantemente puesto que la deleción de ambos debe ser letal in utero (TAYLOR Y COLS., 1998), aunque el 10% de la población general española puede tener deleción homocigota del gen SMN2 (ROJAS Y COLS., 2002).

Aunque el modelo del número de copias SMN2 puede aplicarse a la mayoría de los casos, no siempre igual número de copias puede correlacionarse con el mismo fenotipo, ni tampoco se ha podido establecer una correlación absoluta en los casos de variabilidad intrafamiliar. De todas estas observaciones se concluye que la AME es la consecuencia de una disminución o carencia efectiva de proteína SMN completa (o full-length; FL) y que su gravedad está influenciada fundamentalmente por la complementación del gen SMN2, aunque existen otros factores modificadores que aún no se conocen. Es necesario encontrar el nexo entre la función celular in vitro de la proteína SMN y la fisiopatología de la enfermedad, especialmente explicar porqué las neuronas motoras son las casi exclusivamente involucradas en la enfermedad. 

 

E.Tizzano (Contribuciones para el conocimiento, prevención y tratamiento de la enfermedad y para la organización de familias)

 

 

   

 

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