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TERAPIA DE REEMPLAZO GÉNICO EN DOSIS ÚNICA PARA LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL

TERAPIA DE REEMPLAZO GÉNICO EN DOSIS ÚNICA PARA LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL

Resumen del artículo ofrecido por FUNDAME, noviembre 2017

 

 

Con el título de Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy, los autores J.R. Mendell, S. AlZaidy, R. Shell y colaboradores publicaron el pasado 2 de noviembre en el New England Journal of Medicine los resultados del estudio de reemplazo génico en los pacientes con atrofia muscular espinal tipo 1.

La atrofia muscular espinal (AME) resulta de la pérdida o disfunción del gen que codifica la proteína de supervivencia de la motoneurona 1 (SMN1).

Existen varias estrategias terapéuticas para aumentar los niveles de proteína SMN en las neuronas motoras. Un enfoque ha sido el de mejorar la efectividad del SMN2, es el caso del Nusinersen. Un posible tratamiento alternativo es la terapia génica, administrada en una sola dosis por vía intravenosa, que suministra una copia de SMN en un serotipo 9 adenoasociado autocomplementario (scAAV9). En modelos murinos, este enfoque ha inducido la expresión de SMN en las neuronas motoras y los tejidos periféricos, lo que ha contrarrestado los efectos de la AME.

Además de cruzar la barrera hematoencefálica y dirigirse a las neuronas del sistema nervioso central, la administración sistémica de la terapia génica scAAV9 podría tener la ventaja adicional de contrarrestar las alteraciones de la proteína SMN que se expresa en otros tejidos, por ejemplo, en el sistema cardiovascular, sistema nervioso autónomo, páncreas y músculo esquelético, entre otros.

Quince pacientes con AME 1 recibieron una dosis única de terapia génica. Los pacientes se inscribieron en dos cohortes, de acuerdo con la dosis de terapia génica que se administró. La cohorte 1 formada por tres pacientes recibieron una dosis baja y la cohorte 2, formada por 12 pacientes, recibieron una dosis alta. A ambas cohortes se les suministró esteroides por vía oral durante 30 días.

La edad media de los pacientes en el momento del tratamiento fue de 6,3 meses (rango de 5,9 a 7,2) en la cohorte 1 y 3,4 meses (rango de 0,9 a 7,9) en la cohorte 2.

Todos los pacientes en las cohortes 1 y 2 incrementaron su puntuación en la escala CHOP INTEND y mantuvieron estos cambios durante el estudio. El incremento en los resultados fue más significativo en el grupo que recibió la dosis más alta. De los 12 pacientes que recibieron la dosis alta, 11 podían sentarse sin ayuda, 9 girar, 11 alimentarse por vía oral y hablar y 2 caminaron de forma independiente. Estos resultados contrastan de manera significativa con la evolución natural de la enfermedad.

En el corte del 7 de agosto de 2017, todos los pacientes habían alcanzado una edad de al menos 20 meses y no requerían ventilación mecánica permanente; la mediana de edad en su última evaluación pulmonar fue de 30,8 meses en la cohorte 1 y de 25,7 meses en la cohorte 2. Estos resultados contrastan con la historia natural, en la cual, los pacientes con AME1 con dos copias de SMN2 la mediana de supervivencia sin ventilación permanente es de 10,5 meses y sólo el 8% de los pacientes con esta enfermedad generalmente sobreviven sin ventilación permanente a los 20 meses.

En conclusión, una infusión intravenosa única de una dosis alta de scAAV9 en pacientes con AME1 dio como resultado una supervivencia más prolongada, una mejor función motora y un aumento de la puntuación en la escala CHOP INTEND en niveles superiores a lo esperado en las cohortes históricas con esta enfermedad.

La terapia génica del scAAV9, desarrollada por AveXis, todavía no ha sido aprobada.

Se necesitan más estudios para evaluar la seguridad y la durabilidad a largo plazo de la terapia de reemplazo génico en pacientes con AME1,

Referencia bibliográfica: Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, Arnold WD, et al. Single-Dose Gene- Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy N Engl J Med. 2017; 18:1713-1722 

 

   

 

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